序
放疗对肿瘤和非恶性组织的影响涉及与免疫系统的复杂相互作用，可能导致免疫刺激和免疫抑制两方面的影响。
在某些情况下，放疗可以通过释放内源性危险信号和β细胞因子来增强免疫检查点抑制（ICI）的抗肿瘤效果，增加抗原呈递细胞上肿瘤相关抗原的呈递，并刺激T细胞库的多样化。
放疗和ICI联合治疗可能会影响治疗相关毒性的类型和严重程度，特别是与免疫相关的不良事件。来自许多回顾性系列研究的数据以及少数单项和随机研究的前瞻性研究提供了证据，证明姑息放疗和ICI联合使用是安全的，并且不会出现明显的特异性不良事件。
现有证据表明，在非小细胞肺癌的明确化放疗后ICI与单独使用任一种治疗方式相比不会增加≥3级肺炎的发生率。
PACIFIC被众人成为game changer,改变了Stage III同步放化疗后巩固治疗的临床实践格局，OS的阳性结果为局部晚期NSCLC的“治愈”可期提供了希望。
放疗与免疫联合的rationale
William L. Hwang,et al. safety of combining radiotherapy with immune-checkpoint inhibition. Nature reviews clinical oncology.
该图提概述了免疫治疗与放射治疗相互协同作用的可能步骤和机制。 除了这里提到的T细胞的作用之外，放射疗法（RT）和免疫检查点抑制之间相互作用的机制可能远比所描述的那些复杂得多; 体液因子，细胞因子，补体信号通路和患者特异性因素均可能具有重要作用。 APC，抗原呈递细胞; CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞抗原4; DAMP，损伤相关分子模式; MDSC，骨髓衍生抑制细胞; MHC，主要组织相容性复合物; PD-1，程序化的细胞死亡蛋白1; PD-L1，程序性细胞死亡1配体1; TCR，T细胞受体; TME，肿瘤微环境; Treg细胞，调节性T细胞。
辐射诱导的DNA和膜损伤以及细胞质活性氧（ROS）活化许多转录因子和信号通路，调节肿瘤细胞的免疫表型和免疫原性。Modified from Finkelstein andcolleagues
2018年ASCO上一项来自新加坡研究者 Kevin Lee，et al.对29名确诊为晚期肿瘤（10个前列腺，10个EBV 鼻咽癌，9个其他）进行放疗或放疗联合免疫治疗后外周血动态监测（baseline, 2 d, 7 d, and 14 d post-RT/RT-ICB. ）观察到在RT 7天后 CD8 and CD4 T cells 显著升高，并且较高肿瘤应答的患者中，观察到一种特殊表型的T cell扩增expansion of a distinct immunophenotype of elevated TbetDimCD28high effector memory CD8 and CD4 T cells post-RT. Kevin Lee Min Chua,et al. Ab12056,2018ASCO
open questions from pacific
What happened after tsunami of PACIFIC : Do all PD-1/PD-L1 inhibitors have same efficacy and toxicity
Pembrolizumab应用于同步放化疗后巩固治疗，再次被证实较观察组显著提高PFS 和无远处复发、转移时间。
What happened after the tsunami of PACIFIC: Do all PD-1/PD-L1 inhibitors have same efficacy and toxicity？
YES
肺炎发生率 G1/2 13（22.4%），G3 6（10.3%），其中2例发展为SAE。58例患者中24（41.4%）经历了SAE。最常见的AE 为乏力，贫血，恶心呕吐
What happened after tsunami of PACIFIC : Consolidation with combination IO agents
该研究ph2将探索在同步放化疗后双免疫联合方案的安全性和疗效。
What happened after tsunami of PACIFIC :
How to improve treatment to cure more metastatic disease?
治疗性抗肿瘤免疫应答需要足够量的活化的肿瘤特异性杀伤T细胞向肿瘤区域聚集浸润。 由于免疫效应细胞和肿瘤细胞依赖于相同的糖酵解代谢，免疫细胞需要获得代谢优势才能充分扩展并有效地根除肿瘤。 为此，通过直接干扰肿瘤生长来减少肿瘤负荷的抗肿瘤药物的使用可以有利地与免疫治疗相结合，特别是如果这些抗癌治疗具有积极的免疫调节作用。 同时，提高肿瘤免疫原性可促进恶性细胞的免疫识别和清除。
局部治疗在晚期NSCLC 中的应用：2016年Lancet onco发表了来了MDACC 的一项II期随机对照研究，提示，对于转移灶≤3个的晚期NSCLC，在一线治疗疾病有效控制的患者中，局部治疗联合/不联合维持治疗对比单纯维持治疗能够提高PFS （11.9m vs 3.9m），HR 0.35.
该结论于随后发表于JAMA onco的另一项研究相一致。
该研究在入组结束之前提前终止，原因于MDACC的发表似有关联。Idea is cheap.
在讨论中，作者提出
herewere limitations to our study including: (1) a single center of accrual; (2)the lack of inclusion of emerging systemic therapies such as checkpointinhibitors; (3) the small sample size; and (4) use of multiple inductionchemotherapy regimens introducing potential heterogeneity. Future use ofimmunotherapy with SAbR mayoffer greater synergy in controlling local disease while reducing distantdisease through direct and abscopaleffects
2017年Lancet Onco上的一项回顾性分析也提示，对于接受pembrolizumab单药治疗的患者，既往接受过放疗与更好的疗效相关。
What happened after tsunami of PACIFIC :
Mechanism of the abscopal effect
Radiation generates neoantigens from tumourcells. Antigens from damaged tumourcells can be taken up by antigen-presenting cells (APCs), which travel to the lymph node to prime the T cell-mediated abscopaleffect. Activated T cells directed against tumour-specific antigens then infiltrate the primary tumourand nonirradiated tumourmetastases.
来自耶鲁医学院Goldberg教授在评述时强调，基于该研究中，对于晚期NSCLC （超过2L以上治疗，无论表达状态如何），在pembro单药之前加上单个病灶的SBRT，较对照组，能够看到延长PFS和OS的趋势（7.1m vs 2.8m，19.2m vs7.6m），尽管该研究未能达到预设的主要终点，12周时的ORR ，联合SBRT组较对照组ORR有提高，但是未达到统计效力。
未来仍需要在晚期NSCLC 探索放疗与免疫抑制剂治疗的联合策略的应用前景。
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