截止2018年7月31日，第二季度CDE新产生单克隆抗体包括融合蛋白的受理号共37个，其中7个（共计5个品种）是申报上市，分别为葛兰素史克的注射用贝利尤单抗（靶点LyS）、信达的信迪利单抗注射液（靶点PD-1，撤回重新申报）、恒瑞的注射用卡瑞利珠单抗（靶点PD-1）、安进的依洛尤单抗注射液（靶点PCSK9）、艾伯维的阿达木单抗注射液（靶点TNF-a，新适应症）。本文针对国内热门靶点的注册情况进行了统计分析，详情如下。
01
靶点TNF-α
中国市场上的TNF-α靶点的生物药主要由进口的Humira（阿达木单抗）、Enbrel（依那西普）、Remicade（英夫利昔单抗），以及国产的Enbrel类似药强克、益赛普、安百诺组成。
表1 靶点TNF-α申请/审批情况
类别
数量（个）
备注
已批准上市
国产4
3个融合蛋白Enbrel的类似药已上市销售：
中信国健—益赛普
上海赛金—强克
浙江海正—安百诺
1个融合蛋白Enbrel的类似药于2011年获批上市：
山东新时代/上海张江
1个人鼠嵌合的英夫利昔单抗类似药申请上市但经临床自查撤回：
百迈博/上海张江
进口4
4个已经在中国上市销售：
辉瑞—Enbrel
J&J—Remicade
艾伯维—Humira
J&J—Simponi
上市审评中
2
尤时比的培塞利珠单抗注射液
百奥泰的阿达木单抗注射液
批准临床
32
26个Humira类似药
3个Enbrel类似药
3个Remicade类似药
临床审评
5
4个Humira类似药（国产）
1个已在欧美获批的安进公司Humira类似药（进口）：Amjevita (Adalimumab-atto)。
总数
47
/
Humira连续多年占据全球药王的宝座，2017年该药物为艾伯维带来了184.27亿美元的销售额。艾伯维于2017年同安进达成专利权诉讼和解，将安进Amjevita（Humira类似药）在美国的上市日期推迟到2023年之后，这可能会使得Humira在更长的时间内被艾伯维独家占有美国市场，并持续贡献可观的销售利润。
相比于Humira 2017年全球销售额184.27亿美元这个巨大的数值，Humira 2017年在中国的销售额仅为8.59亿人民币（约1.2亿美元）。作为中国市场上此靶点唯一的全人源单克隆抗体，其市场表现如此低迷的原因主要是原研药Humira价格过于昂贵（7800/支），且未进入医保，而其它同靶点药物益赛普、强克、类克、恩利已进入多省医保。若Humira类似药能在中国上市，价格便宜，疗效、安全性与Humira一致，将具有巨大的市场前景。正因如此，中国目前已有32个批准进入临床的Humira类似药，竞争十分激烈。
百奥泰的阿达木单抗注射液作为国内首个递交上市申请的Humira类似药，已于2018年8月17日获得CDE承办受理，有望成为国内首个上市的Humira类似药。
02
靶点VEGF
目前，国内已有40个VEGF靶点的生物药获批临床，临床资源竞争激烈。2018年第二季度该靶点新增2家申报临床，分别为杰科（天津）生物和武汉喜康。作为可广泛治疗多种实体瘤的抗血管生成药物，除罗氏的Avastin（贝伐珠单抗）获批进口外，国内暂无同类产品获批生产。
表2 靶点VEGF申请/审批情况
类别
数量（个）
备注
已上市
4
2个融合蛋白
康柏西普
阿柏西普
2个单抗
雷珠单抗
贝伐珠单抗
上市审评
5
齐鲁的贝伐珠单抗类似药，其余均为已上市品种新增适应症的上市申请
批准临床
40
/
临床审评
7
/
总数
56
/
表3 VEGF靶点临床进展情况
公司名称
获批临床时间
目前临床进展情况
百奥泰
2016/5/11
Ⅲ期临床，2017年6月首例入组
齐鲁
2015/10/13
上市申请，2017年3月首例入组
信达
2016/5/19
Ⅲ期临床，2016年11月首例入组
恒瑞
2014/6/5
Ⅲ期临床，2014年10月首例入组
复宏汉霖
2015/07/22
Ⅲ期临床，2018年04月首例入组
山东博安生物
2016/10/11
Ⅲ期临床，2017年12月首例入组
百奥泰的贝伐珠单抗类似药已在中国和海外完成Ⅰ期临床试验，PK比对结果显示与Avastin高度一致。目前正在中国、土耳其、南非、墨西哥等国家开展国际多中心Ⅲ期临床试验。
03
靶点IL-6R
IL-6R靶点目前研发热度不高，目前仅有罗氏的托珠单抗注射液在中国获批上市；3个产品获批临床，其中两个分别由百奥泰和海正申报，注册分类均为2类；另一个品种为赛诺菲/再生元Sarilumab（REGN88/SAR153191）申报进口注册，该药在美国获批上市，在中国被批准临床；2个产品在临床审评中，分别是珠海丽珠和北京伟德杰，注册分类2类。
表4 靶点IL-6R申请/审批情况
类别
数量（个）
备注
已上市
1
罗氏的托珠单抗注射液
上市审评
0
/
批准临床
3
2个国产（百奥泰、海正）
一个进口（赛诺菲/再生元）
临床审评
2
/
总数
6
/
表5 靶点IL-6申请/审批情况
类别
数量（个）
备注
已上市
0
/
上市审评
0
/
批准临床
2
/
临床审评
0
/
总数
2
/
表6 IL-6R靶点临床进展情况
公司名称
获批临床时间
目前临床进展情况
赛诺菲/再生元
2016/8/10
不详，进口
百奥泰
2017/11/21
I期临床，2类，2018年6月首例入组
海正
2016/11/9
I期临床，2类，尚未招募
药明
2016/12/30
I期临床，1类，尚未招募
强生/西安杨森
2014/8/11
Ⅲ期临床，进口，治疗多中心性Castleman’s病，入组完成
申报IL-6靶点的品种暂无。药明的重组全人抗白介素-6单克隆抗体注射液虽然较早获批临床，但是I期临床尚未招募；强生的注射用CNTO 328，抗白介素-6单克隆抗体在FDA获批Castleman’s病，其在中国的临床Ⅲ期也是这个适应症。2017年9月，FDA宣布拒绝批准IL-6抗炎药sirukumab用于中度至重度类风湿性关节炎（RA）的治疗生物制品许可申请。FDA表示，强生需要补充额外的临床数据，以进一步评估sirukumab治疗中度至重度RA的安全性。
04
靶点HER2
目前三种抗HER2的大分子药物分别为Herceptin（曲妥珠单抗ADC）、Kadcyla（ADC T-DM1）、Perjeta，全部为罗氏原研。单抗Herceptin已于2002年被CFDA批准在中国上市，Kadcyla于2016年被CFDA批准进入临床，目前进展到临床Ⅲ期，适应症为转移性乳腺癌，于2017年4月24日入组第一例患者。由于近期出台的加速进口药品上市申请的相关政策，Kadcyla在境外的临床数据也可用于其在中国的上市申请，因此Kadcyla将会加速进入中国市场的脚步。
表7 靶点HER2申请/审批情况
类别
数量（个）
备注
已批准上市
1
罗氏-Herceptin
中信国健-赛普汀（临床自查撤回）
上市审评
1
罗氏-Perjeta
批准临床
进口2
罗氏的输注用Trastuzumab-emtansine（Kadcyla）浓缩冻干粉已有两个
国产27
百奥泰、荣昌、正大天晴、恒瑞、浙江医药、上海美雅柯、齐鲁、上海交联、嘉和、海正、科伦等
临床审评中
4
国建、东曜药业、天广实、上海生物制品
总数
35
/
国内已进入临床比较早的HER2靶点ADC药物有：
罗氏的Trastuzumab emtansine（Kadcyla）正在开展Ⅲ期临床。Kadcyla在欧洲的定价过高，NICE拒绝使用Kadcyla。在英国使用Kadcyla的患者14.5个月的疗程平均花费约75万人民币，已超出NICE规定的二线肿瘤药售价范围。如此昂贵的价格将给患者带来巨大的经济负担，但同时也给国内ADC药物带来巨大的商机。
百奥泰的注射用重组人源化抗HER2单克隆抗体-美登素偶联物BAT8001，为国家重大专项品种，治疗HER2阳性晚期乳腺癌，目前已进入临床Ⅲ期。
荣昌生物的注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂（RC48-ADC）登记了6项临床试验，包括HER2过表达胃癌（II期）、HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌（II期）、尿路上皮癌（II期）、HER2阳性晚期乳腺癌（Ib/II 期）、HER2阳性晚期恶性实体肿瘤（I期）。
浙江医药的重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联注射液，目前正在开展Ia期实验。
嘉和生物的HER2 ADC项目GB251于2017年7月得到CFDA的临床批件。
其他进展较快的单抗类药物有：
复宏汉霖的HLXO2（注射用曲妥珠单抗）目前在国际多中心Ⅲ期进行中。
海正的HS022(注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体，商品名安瑞泽®)正在开展Ⅲ期。
嘉和生物的Herceptin类似药GB221已进入Ⅲ期。开展了2个Ⅲ期临床，其中一个Ⅲ期双盲设计对照组为安慰剂联合卡培他滨，另一个Ⅲ期对照组为赫赛汀联合多西他赛。GB221也在同步进行国际申报。
单抗原研药Herceptin在欧盟的专利已于2014年到期，美国专利也将于2019年到期。国家CDE于去年发布了征求“注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点”意见的通知，来加快本土制药企业的研发。
05
靶点PD-1
热门靶点PD-1靶点第二季度未新增申报受理号。百时美施贵宝的Opdivo（适应症：晚期或转移性非小细胞肺癌）、默沙东的Keytruda（适应症：PD-L1阳性、初治的晚期或转移性非小细胞肺癌）均已获批上市。
国内有3家递交了上市申请，分别为恒瑞的注射用卡瑞利珠单抗（适应症：晚期肝细胞癌）、信达的信迪利单抗注射液（适应症：晚期的或转移性鳞状非小细胞肺癌）（退回后已重新申报）、君实的特瑞普利单抗注射液（不可切除局部进展或转移性黑色素瘤），这三个品种均获得优先审评，预计今年年内就会出审批结果。
表8 靶点PD-1申请/审批情况
类别
数量（个）
备注
已上市
2
百时美施贵宝的Opdivo
默沙东的Keytruda
上市审评
3
恒瑞的注射用卡瑞利珠单抗
信达的信迪利单抗注射液
君实的特瑞普利单抗注射液
批准临床
12
其中1个为默沙东的Keytruda增加适应症
临床审评
3
/
总数
20
/
表9 靶点PD-1/ L1国内临床情况
申报厂家
项目名称
适应症
临床研究进展
恒瑞
注射用SHR-1210
晚期肝细胞癌
上市申请
（2018.07.10公示）
经二线及以上化疗失败的复发或转移的鼻咽癌患者
II期（2018.06.15公示）
胃癌或胃食管交界处癌
II期（2018.03.29公示）
肝细胞癌
II期（2018.03.15公示）
晚期肝细胞癌
III期（2017.12.22公示）
复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）
II期（2017.12.01公示）
肝细胞肝癌
类似II期（碳离子放疗联合SHR-1210治疗）
局部晚期食管鳞癌
类似II期（2017.07.24首例入组）（评价SHR-1210联合放疗）
晚期胃癌和肝细胞癌
类似II期（2016.10.25首例入组）（评价联合甲磺酸）
复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤
II期（2017.06.09首例入组）
非小细胞肺癌
III期（2017.05.21首例入组）
晚期食管癌
III期（2017.05.10首例入组）
非小细胞肺癌
II期（2017.05.03首例入组）
复发或转移性鼻咽癌
I期（2017.05.10首例入组）
晚期肝癌
II期（2017.04.27首例入组）
晚期非小细胞肺癌
II期（2017.03.21首例入组）
晚期肝细胞癌
II/III期（2016.11.15首例入组）
晚期实体瘤
I期（2016.04.27首例入组）
黑色素瘤
I期（2016.04.26首例入组）
晚期实体瘤
I期（2016.04.06首例入组）
君实
重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液
复发性或转移性鼻咽癌
III期（2018.05.26公示）
晚期或复发伴EGFR敏感突变、T790M阴性非小细胞肺癌
II期（2018.03.06公示）
不可切除局部进展或转移性黑色素瘤
上市申请（2018.01.15公示）
晚期非小细胞肺癌
I期PK/PD（2017.10.20公示）（工艺变更）
黏膜黑色素瘤
II期（2017.08.31公示）
复发难治恶性淋巴瘤
I期（2017.07.17公示）
膀胱尿路上皮癌
II期（2017.04.07公示）
晚期神经内分泌肿瘤
I期（2017.04.25公示）
晚期肾癌及黑色素瘤
I期（2017.03.21公示）
晚期三阴性乳腺癌
I期（2017.04.24公示）
黑色素瘤
II期（2016.12.28公示）
晚期三阴性乳腺癌
I期（2016.12.29公示）
晚期胃腺癌、食管鳞癌、鼻咽癌、头颈部鳞癌
Ib/II期（2016.12.28首例入组）
三阴性晚期乳腺癌
I期（2016.08.04首例入组）
晚期或复发性恶性肿瘤
I期（2016.05.11公示）
晚期肿瘤
I期（2016.04.25公示）
晚期实体瘤
I期（2018.01.24结束）
罗氏
Atezolizumab注射液
经治局部晚期或转移性非小细胞肺癌
III期（2018.07.02公示）
丽珠单抗
注射用重组人源化抗PD-1单克隆抗体
晚期实体瘤
I期（2018.06.11）
中山康方
重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液
局部晚期或转移性实体瘤
I期（2018.01.29）
百济神州
BGB-A317
非鳞状非小细胞肺癌
III期（2018.07.10公示）
肝细胞癌
II期（2018.04.09首例入组）
食管鳞状细胞癌
III期（2018.01.26首例入组）
食管癌、胃癌或胃食管结合部癌
II期（2017.07.18首例入组）
肺癌
II期（2017.08.24首例入组）
晚期实体肿瘤患者
I/II期（2016.12.28首例入组）
百奥泰
BAT1306注射液
实体瘤
I期（2018.01.04首例入组）
药明生物
重组全人抗PD-1单克隆抗体注射液
晚期实体瘤（胃癌、食管癌为主）
I期（2017.07.13首例入组）
百时施贵宝
Nivolumab
非小细胞肺癌1
III期（2018.07.09公示）
非小细胞肺癌2
III期（2018.07.09公示）
尿路上皮癌
III期（2018.05.25首例入组）
食管癌或胃食管连接部癌
III期（2018.07.09首例入组）
局限性肾细胞癌
III期（2018.03.20公示）
晚期食管鳞状细胞癌
III期（2018.04.02首例入组）
胃癌
III期（2017.01.31首例入组）
非小细胞肺癌
安全性（2017.09.30首例入组）
胸膜间皮瘤
III期（2018.03.20首例入组）
经治的晚期或复发性实体瘤
I期（2017.08.28公示）
广泛期小细胞肺癌
III期（2017.08.28首例入组）
尿路上皮癌
III期（2017.10.16首例入组）
晚期或转移性非小细胞肺癌
上市申请（2017.10.27首例入组）
胃癌或胃食管交界处癌
III期（2017.07.03首例入组）
非小细胞肺癌3
III期（2017.05.10首例入组）
晚期肝细胞癌
III期（2016.09.30首例入组）
局限期或广泛期小细胞肺癌
III期（2016.09.13公示）
晚期或复发性实体瘤
I/II期（2016.01.17首例入组）
嘉和生物
杰诺单抗注射液
复发和难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）
II期（2018.04.27公示）
中国晚期和/或复发实体瘤/淋巴瘤患者
I期（2017.07.24公示）
诺华
PDR001
INC280联合PDR001治疗晚期肝细胞癌
II期（2018.03.20公示）
鼻咽癌
II期（2018.01.03公示）
默沙东
Pembrolizumab注射液（帕博利珠单抗注射液）
晚期食管癌一线治疗
III期（2018.06.05公示）
转移性鳞状非小细胞肺癌的治疗
III期（2017.04.21首例入组）
晚期肝细胞癌
III期（2017.04.27首例入组）
晚期食管癌的二线治疗
III期（2016.12.29首例入组）
胃癌
III期（2017.02.16首例入组）
一线治疗后发生疾病进展的局部晚期或转移性黑色素瘤受试者的治疗
Ib期（2016.07.08首例入组）
含铂药物全身治疗后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达呈阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）受试者
III期（2016.09.08首例入组）
非小细胞肺癌
I期（2017.09.19结束）
PD-L1阳性、初治的晚期或转移性非小细胞肺癌
上市申请（2016.08.01首例入组）
信达
IBI308
复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）
II期（2017.07.31首例入组）
晚期的或转移性鳞状非小细胞肺癌
上市申请（2017.05.18公示）
复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤
II期（2017.04.24公示）
食管癌
II期（2017.03.21公示）
实体瘤
I期（2016.10.24首例入组）
12个厂家获批临床中，百济神州的BGB-A317、罗氏的Atezolizumab注射液均处于Ⅲ期临床试验，属于该靶点的第二梯队。另外还有3个厂家在临床审评审批中。
有数据显示，截止目前，全球市场共有164种新PD-1产品，正在进行1502项涉及PD-1/L1的临床试验，其中有1105项联合用药研究。而中国制药公司在PD-1/L1产品研发试验的进程正在加强。目前已有超过10家企业开展临床试验，其中君实生物、信达生物、恒瑞医药处于研发第一梯队，紧随着3个领先者身后又新增加了不少中国本土公司，竞争异常激烈。有统计称，目前共有25款国产PD-1/PD-L1单抗正在紧锣密鼓地推进中。
2017年，Opdivo和Keytruda合计销售额已达87.57亿美元。根据Evaluate Pharma预测，2022年Opdivo和Keytruda合计收入有望超过194亿美元，2017-2022复合增长率达17%，市场潜力巨大。
06
靶点CD20
靶点CD20属于较为热门的靶点之一。罗氏的利妥昔单抗注射液在国内已获批上市，适应症为：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤的治疗；先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP化疗(环磷酰胺、长春新碱和强的松)8个周期联合治疗；CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)8个周期联合治疗。
另外利妥昔单抗新增适应症的临床申请已经获批，该适应症可能为：类风湿性关节炎（RA）以及Wegener氏肉芽肿(WG)和显微镜多血管炎(MPA)之一。
表10 靶点CD20申请/审批情况
类别
数量（个）
备注
已上市
1
罗氏的利妥昔单抗注射液
上市审评
1
复宏汉霖的利妥昔单抗注射液
批准临床
27
/
临床审评
2
/
总数
31
/
另外，复宏汉霖的利妥昔单抗注射液是美罗华的生物类似药,于2017年12月在中国申请上市，2018年6月完成发补重新启动审评，有望成为国内首个利妥昔单抗生物类似药产品。有27个厂家的相关产品获批临床，进展情况见表14：
表11 CD20靶点国内临床试验进展
申报厂家
项目名称
适应症
研究进展
海正
重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液
初治的CD20阳性弥漫性大B淋巴瘤
III期临床招募中（2018.07.03首次公示），可能是美罗华的类似药
弥漫性大B细胞淋巴瘤
II期（2016.09.29首次公示）
复发惰性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤
PK/PD试验（2016.05.27首例入组）
CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤
I期（2015.01.26首次公示）
信达
重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液
弥漫性大B细胞淋巴瘤
III期临床试验中（2016.08.30首例入组），可能是美罗华的类似药
CD20阳性B细胞淋巴瘤
I期（2016.12.13首例入组）
非霍奇金淋巴肿瘤
Ia期（2016.03.28首例入组）
神州细胞
SCT400注射液
CD20阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者
III期（2016.10.09首例入组）
CD20阳性非霍奇金淋巴瘤
II期（2015.05.07首次公示）
CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤
I期（2013.07.06结束）
正大天晴
利妥昔单抗注射液
CD20阳性非霍奇金淋巴瘤
I期（2017.11.23首次公示）
华兰基因
重组抗淋巴细胞瘤(CD20)单抗注射液
CD20 B细胞非霍奇金淋巴瘤
I期（2018.04.09首次公示）
上海医药
重组抗CD20人源化单克隆抗体注射液
CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤
I期（2018.03.30首次公示）
丽珠单抗
重组人鼠嵌和抗CD20单克隆抗体注射液
非霍奇金淋巴瘤
I期（2017.09.12首次公示）
天广实
重组人源化单克隆抗体MIL62注射液
复发难治的CD20 B细胞淋巴瘤
I期（2017.11.01首例入组）
新时代
重组抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体注射液
（1）复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B 细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。（2）先前未经治疗的CD20 III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤。（3）CD20 阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）
PK/PD试验（2018.01.03首例入组）
嘉和生物
重组抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体注射液
CD20阳性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者
I期（2017.01.09首次公示）
复宏汉霖
重组人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液
类风湿关节炎
PK/PD试验（2015.12.01首次公示），新适应症？
弥漫性大B细胞淋巴瘤
III期（2015.08.26首次公示）（已申请上市）
CD20 的B细胞淋巴瘤
I期（2017.09.28结束）
CD20 的B细胞淋巴瘤
PK/PD试验（2016.11.02结束）
罗氏
GA101（RO5072759）
CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤[仅限滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤]和慢性淋巴细胞性白血病
I期（2012.09.06首例入组）
CD20阳性滤泡淋巴瘤
III期（2013.04.24首例入组）（已上市）
CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤
III期（2018.06.30结束），该适应症可能很快申报上市
海思科
HSK-III-001注射液
血液系统恶性肿瘤
还未开展临床试验，美罗华-Biobetter
处于临床的厂家中，海正、信达、神州细胞的品种均处于Ⅲ期临床阶段，其中海正和神州细胞按新药开发，信达和复宏汉霖按生物类似药开发，复宏汉霖已申报上市。有2个厂家品种在临床申请审评中，分别为Spectrum Pharmaceuticals的注射用替伊莫单抗和印度瑞迪博士的利妥昔单抗注射液。
根据《Cancer statistics in China 2015》推算，我国淋巴瘤的发病率目前是8.82/10万，适用于抗CD20单抗的患者群体每年新增4.5万人左右。美罗华2015年国内销售额12亿人民币，目前渗透率已经达到15%，未来我国抗CD20单抗的市场可以达30亿元，国产的抗CD20单抗的潜在市场规模约20亿元。
