来源：《中国新药杂志》 2020,29(16)
中药新药临床试验及技术要求历史回顾与展望
刘炳林,薛斐然
( 国家药品监督管理局药品审评中心,北京 100022)
认清过往的来程,决定未来的去向｡回顾中药新药临床试验及技术要求发展的历史进程,结合当前影响中药新药临床试验的各种因素,笔者根据多年工作经验和个人思考,对未来中药新药临床试验及其技术要求的发展方向进行了展望,以期对目前中药新药研发中的临床试验有所帮助｡
中药新药临床试验的起步､规范和科学化是随着药品注册监管法规､技术要求和临床研究指导原则的颁布､实施和修订而逐渐发展起来的｡大体可分为以下3 个阶段｡
1. 1 起步阶段
1985—1998 年属于中药新药临床试验及其技术要求开始起步的阶段｡1985 年《药品管理法》实施后,陆续颁布了《新药审批办法》及其相关的技术要求,使我国的新药研制和审评审批逐渐步入法制化和科学化的轨道｡参考发达国家和化学药相关技术要求出台的关于中药《临床研究的技术要求》( 以下简称《技术要求》) ,成为当时中药新药临床试验主要指导性文件,中药新药临床试验开始按当时法规和技术要求的规定进行相应的临床试验: 除了新药材制剂及含有大毒药材的复方制剂等少数新药需要进行Ⅰ期临床试验外,绝大多数中药新药上市前一般仅要求进行Ⅱ期临床试验｡当时法规规定的Ⅱ期临床包括对照治疗试验阶段和扩大的对照治疗试验阶段,相当于现在的Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性临床试验｡临床试验设计要求遵循随机对照盲法的原则,一般试验组病例数不少于300 例( 主要病证不少于100 例) ,试验组与对照组比例不低于3∶ 1｡
在该阶段,实际的中药新药Ⅱ期临床试验多数进行试验组与对照组100 例∶ 100 例对照试验加200例试验组非对照试验｡改剂型的中药新药进行不少于试验组与对照组100 例∶ 100 例的对照试验｡多数临床试验虽采用了对照设计,但对盲法和随机的原则没有严格执行,临床试验的设计和实施主要由相关学科的中医临床专家负责,尚没有明确的伦理审查和知情同意等要求｡样本量多根据法规､技术要求规定的最低病例数和个人经验确定,没有样本量估算｡如用于多个适应证的,每个病证仅进行60对的临床试验; 采取多中心临床试验的,每个中心病例数不少于20 例; 需要补充新的临床试验的,往往根据专家个人经验,补充试验样本量为60 对或30对的对照试验,缺乏必要的科学依据｡
为了指导中药新药临床试验,该阶段陆续制定了三辑涵盖主要临床专业适应证的《中药新药临床研究指导原则》( 以下简称《指导原则》) ,也成为中药新药临床试验的重要指导性文件｡由于当时国内总体临床研究水平的限制,《指导原则》多是专家根据经验制定,在科学性等方面存在明显不足｡但由于当时国内中药新药临床试验也处于起步阶段,中医医院的临床药理基地还没有严格的认证和人员资质要求,也没有临床试验的专业技术人员,《指导原则》对具体适应证的中药新药临床试验设计仍然起到了重要的指导作用｡
同时,由于当时我国的药品审评审批主要由药品审评委员会负责,临床专家主要依据经验并参照中药的《技术要求》和《指导原则》进行审评｡因此,这个阶段是中药新药临床试验的起步阶段,临床试验的总体水平还比较低｡
1. 2 规范化和科学化探索阶段
1998—2008 年是中药新药临床试验逐步开始走向规范化和科学化探索阶段｡
1998 年原国家药品监督管理局成立后,修订了《新药审批办法》,明确提出与国际标准一致的Ⅰ ~Ⅲ期临床试验的技术要求｡与此同时,20 世纪90年代人用药品注册要求国际协调会议( ICH) 正式成立,并陆续发布了药品注册相关技术指导原则,其中的E 系列指导原则是与药物临床试验相关的技术要求,随后我国也开展了ICH-E 系列指导原则的翻译培训工作,药物注册监管及技术要求开始与国际接轨｡
2002 年,原国家药品监督管理局颁布了《药品注册管理办法》,同年发布了新的《中药新药临床研究指导原则》( 以下简称2002 版《指导原则》) ,2003 年出台了《药物临床试验质量管理规范》( 以下简称GCP) 等药物临床试验质量控制的指导性文件｡这些法规､管理规范和指导原则的制定参考了ICH 等相关指导原则的内容,因此,人们逐渐开始熟悉国际规范化的理念和要求｡如2002 年版《指导原则》总论部分为中药新药临床试验基本技术要求,包括了临床试验的分期､各分期的基本要求､临床试验设计与方法､伦理审查､数据管理与统计分析､临床试验方案以及临床试验总结报告撰写等内容,这些与中药临床试验相关的主要共性技术问题的内容多数参考了ICH 相关指导原则,为中药新药临床试验及技术要求与国际规范化要求的接轨奠定了基础｡
这一阶段,国家开始对开展药物临床试验的医院及其开展药物临床试验的专业进行认证,在此背景下,各医院陆续成立的药物临床试验基地成为专门从事及培养药品临床试验专业人员的主力军｡药品的技术审评也逐渐由药品审评委员会过渡到以国家药审中心专业技术审评人员为主｡随着新的法规､管理规范和指导原则的颁布､实施及其相关培训工作的广泛开展,逐渐锻炼和培养了一批熟悉中药新药临床试验的专业技术人才,为中药临床试验专业化､规范化和科学化起到了重要的推动作用｡同时,随着我国药物临床试验的不断发展,以帮助药物申请企业专门进行临床试验的合同研究组织( CRO)应运产生,CRO 作为学术性和商业性的机构充分发挥了其专业性强､联络广的商业化运作特点,在沟通､整合和促进药品技术监管机构､药物临床试验基地､中西医临床专家､数据管理和统计学家等不同专业技术要求,促进各专业技术交流提高,从而使中药新药临床试验专业化､规范性和科学性逐步提高发挥了重要的作用｡
这一阶段中药新药临床试验基本技术要求和规范逐渐建立,如临床试验设计中随机､对照､盲法的基本要求,临床试验中伦理审查制度､知情同意书的制定及其签署､临床试验方案的制定和撰写､病历报告表( CRF) 的制定与填写､临床试验总结报告的撰写､临床试验用药的管理､数据管理与统计分析､临床试验监查制度等日趋规范,使中药新药临床试验的规范和管理流程等基本与化学药物一致,并开始与国际上的要求和流程接近｡同时,既往的部分错误认识逐渐被纠正,如长久以来中药新药临床试验的统计分析中把组间比较P≥0. 05 认定为组间无差异,此后才逐渐认识到这是没有统计学结论的结果｡但在这一阶段,临床试验设计和实施中的很多问题,如样本量估计､统计计划､统计分析方法､随机和盲法的具体操作等方面仍然存在较多的问题没有解决｡以现在的标准审视2002 年版《指导原则》,各适应证临床研究指导原则具体要求的科学性仍显不足,多数没有能够参考国外相关适应证指导原则中合理的意见和要求｡
随着对于中药新药研发规范化和科学性的不断推进,中医药界对中药临床试验的研究模式也形成了一些科学共识｡如主治为病证结合的中药新药一般以病证结合的模式进行临床试验,即人群选择和疗效评价以西医的疾病加中医的证候“双重要求”为主要的临床试验模式; 主治为中医证候的中药新药则采取以证统病为主的临床试验模式,即根据证候的主要临床症状表现,选择对应的､症状表现类似的几个西医疾病来分别进行病证结合模式的临床试验｡然而困扰中药新药临床试验的一些重要问题,如缺乏具有共识的､符合中医药特点的临床疗效评价方法和中医证候评价方法等,影响了中药新药临床试验的规范化和科学性的推进,主要表现为以下两方面｡
一方面,临床疗效是中医药生存和发展的基石,中医药研究的根本目的是提高临床疗效｡然而,由于种种原因,目前中医药在许多疾病,特别是影响人类健康和寿命的重大疾病的治疗上还未能显示出理想的疗效和期望的作用｡为了改变这种不利局面,中医药界对影响中医药治疗疾病的有效性的多种因素进行了长期大量的探索和研究,其中一种重要的观点认为,由于中医学的理论体系及其诊治方法与现代医学不同,现代医学模式下的临床疗效评价方法不能完全客观､科学地评价中医药临床疗效,因此,突破现代医学疗效评价体系的限制,研究并逐步建立一套符合中医药特点的､科学公认的临床疗效评价方法和标准,是改变当前中医药所面临的不利局面和中医药在新的历史阶段生存发展的当务之急,是中医药健康持续发展的根本保障,也是推动我国中医药现代化､产业化和国际化的基本前提｡
所以,这一时期符合中医药特点的临床疗效评价方法､技术和标准的研究逐渐成为中医药科研的热点之一,也逐步成为国家科研项目重点支持的研究课题之一｡但回顾多年来对于中医临床疗效评价方法和技术的相关课题研究现状和进展,虽然取得了大量的研究经验､研究思路､研究方法和研究成果,但仍未能建立一套能够被学术界公认的､科学､可行的中医临床疗效评价方法和技术标准,也是制约中药新药发展的瓶颈问题之一｡
另一方面,辨证论治是中药治疗疾病的重要特点之一,病证结合的中医临床诊疗实际决定了中药新药的研发和临床试验大多采用病证结合的模式,多以西医疾病的疗效为主要疗效指标､证候为次要疗效指标｡这是因为疾病与证候不同,每种疾病都具有相应的病因､特定的病理学基础､发病机制,可预期的相对一致的临床病程､类似的药物反应､最终的转归和结局｡中医证候是对疾病处于一定阶段的病因､病位､病变性质,以及邪正消长等各方面情况的病理概括,是机体对致病因素及内外环境的反应,以中医临床病理功能变化为主的综合表现｡
并不是所有的中医证候都有与疾病类似的预期相对一致的临床病程､类似的药物反应､最终的转归和结局｡典型的表现为不同疾病同一证候表现､转归和对药物的反应可能不同,因此与疾病不相关的证候表现､转归和对药物的反应等可能存在较大不同｡所以针对证候疗效评价方法的制定也较为困难｡虽然2018年国家药品监督管理局出台了《证候类中药新药临床研究技术指导原则》,但由于中医证候本质､证候与疾病关系与区别､证候特异性､证候的内涵和外延､证候的规范化等很多问题还未解决,证候类中药临床试验目前还没有成熟的方法,中医证候评价方法仍然缺乏共识,证候类中药和证候的临床评价仍然是中药新药临床试验的难点｡
1. 3 科学化深入阶段
从2008 年至今属于中药新药临床试验逐步走向科学化的深入阶段｡2008 年左右开始,随着国家新的药品管理政策法规的修订颁布以及药物临床试验和技术审评专业化的逐步深入,特别是随着药物临床试验的国际化,国内外相关药物临床试验培训和交流的增多,FDA,EMA, ICH 等发达国家和组织对与药物临床试验､临床试验质量管理､临床试验相关的统计学､主要适应证的临床试验指导原则推广､学习和翻译转化等工作的开展,中药临床试验及其技术审评工作开始吸收相关国际共识性的指导原则和技术要求,以及相关适应证临床试验设计中共识性的意见,通过对中药新药临床试验技术要求的探索,使中药新药临床试验的科学性逐步得到了提高,规范性也得到了进一步的加强｡如临床试验中样本量的估算,预先明确定义主､次要疗效指标,预先明确统计方法､非劣效界值等临床试验技术细节问题逐渐开始重视起来,明显增强了临床试验的科学性｡
这一阶段,药品审评中心也陆续颁布了《中药新药临床研究一般原则》及部分适应证中药新药临床研究技术指导原则,该类指导原则参考了国际新药临床试验共识性的技术要求和相关适应证临床试验指导原则的要求,在临床试验设计的关键技术要求方面提高了指导原则的科学性; 同时也兼顾了中药特点,增加了具有中医临床优势和特色的临床定位｡但由于缺乏与这些临床定位相匹配的､公认的疗效指标和评价方法,部分指导原则中对相关内容的论述较为简单,如《中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则》中将改善癌因性疲乏作为独立的临床定位,但由于尚缺乏国内外共识性的临床试验的经验和科学指导方法,因此,未能提供具体研究和评价方法的指导内容｡
这一阶段虽然整个药物临床试验规范性得到了明显的提高,但由于种种原因,临床试验数据的真实性､规范性､准确性､完整性､可靠性等问题还比较普遍和突出｡为此,原国家食品药品监督管理总局针对药物临床试验数据真实性和规范性等问题发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》,启动了对药物临床试验数据现场全面核查工作,通过核查,发现新药临床试验质量存在较多的问题｡而中药临床试验使用的疗效指标多数为症状性软指标,中药制剂的模拟剂的制备难以做到与试验药物完全一致,盲法的操作和实施存在较多困难,影响临床试验数据质量的混杂和偏倚因素较多,暴露出药物临床试验数据的质量偏差的案例也层出不穷｡但总体来看,随着国家大规模的临床试验数据核查以及对临床试验数据质量监管工作的重视和加强,现在临床试验数据的真实性､规范性､准确性､完整性､可靠性与以往相比有了明显提升｡
如前所述,中药新药临床试验及技术要求的发展受社会发展､科技进步､政策法规､技术标准和指导原则等多种因素影响｡下面,我们结合其发展历史和其他影响因素,对中药新药临床试验及技术要求的前景进行展望｡
2. 1 影响中药新药临床试验发展的因素
2. 1. 1 国家政策和相关法规的影响
从国家中医药扶持和监管政策看,中医药是具有中国特色的传统医药,长期以来,我国政府坚持的中西医并重,积极扶持中医药发展的政策,为中医药发展奠定了基础｡近年来,国家支持中医药的政策频出,2016 年出台《中医药法》,为继承和发展中医药奠定了法律基础｡2019 年中共中央办公厅､国务院办公厅又出台了《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》,提出建立健全符合中医药特点的中药安全､疗效评价方法和技术标准｡加快构建中医药理论､人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系｡
从国家药品监管政策与法规制度看,近年来,我国经济发展由高速增长阶段转向高质量发展阶段已经逐渐形成共识｡为了改变我国医药产品数量多但产品质量与国际先进水平存在较大差距的问题,2015 年国务院出台的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》提出了提高审评审批质量和标准,建立更加科学､高效的药品医疗器械审评审批体系,使批准上市药品医疗器械的有效性､安全性､质量可控性达到或接近国际先进水平的要求｡2017年中共中央办公厅､国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出了改革临床试验管理,严肃查处数据造假行为,支持中药传承和创新等指导意见｡提高中药临床研究能力,中药注册申请需提交上市价值和资源评估材料,突出以临床价值为导向｡2019 年到2020 年,新修订的反映新发展理念的《药品管理法》､《药品注册管理办法》陆续出台,后续的关于中药新药注册管理的专门规定､中药注册分类及其申报资料要求､技术标准和指导原则等也在积极起草制定中｡这些政策法规､技术要求和指导原则对中药新药临床试验的科学发展将产生重要影响和促进作用｡
2. 1. 2 临床试验相关新技术发展的影响
为了进一步与国际药物注册标准和要求接轨,我国于2017年正式加入了ICH,成为ICH 成员,化学药､生物制品等制剂注册技术要求开始执行ICH 的相关指导原则｡虽然目前中药新药的注册尚没有明确要求执行ICH 的所有指导原则,但一些与药物临床试验相关的共性指导原则的执行,如参照ICH 基本要求修订的新的药品临床试验管理规范( GCP) ､药物临床试验的统计学指导原则等,势必会影响到中药新药临床试验的技术要求｡
从国内外药物临床试验相关技术要求发展趋势看,为了提高药物临床试验结论的可靠性､准确性以及药物研发的效率,降低临床试验成本和时间等,近年来,国内外制定大量与临床试验相关的试验设计方法､终点指标设计､观测与评价､数据管理和统计分析等临床试验技术要求和指导原则｡而这些国内外有关临床试验的各种新标准和新技术都会逐渐影响到中药新药临床试验设计､实施和总结的各个方面｡
2. 2 中药新药临床试验展望
2. 2. 1 历史的启迪和发展方向
回顾历史,我们看到,中医药是我国与现代医学并存并在国家医学体系中仍然发挥着巨大作用的医药学类别｡中药又作为其最主要的临床干预措施,其临床试验的技术要求既要适应现代国家医学体系需求,又能够充分反映中药的特色和优势｡由于没有可供参照的标准和先例,因此,一直在中药新药临床试验和审评实践中逐步探索前行｡并且每个阶段的情况和要求均由其特定的社会发展､法规制度､技术要求､行业现状和科学研究水平等多方面因素综合促成的,这种发展虽然有曲折,但总体仍然是向着更完善､更系统､更规范､更共识､更科学的方向发展｡
2. 2. 2 中药新药临床试验发展展望
能够评估药物临床价值的临床试验技术要求会随着社会进步和包括中医药学在内的科学认识的发展逐步提高｡由于在同一疾病治疗中,中西药发挥的作用和临床定位可能不同,因此,寻找疾病的药物治疗当中符合中药作用特点的､能够给患者带来明显临床价值和受益的临床定位,并针对这类研究目的和临床定位寻找､研究､建立和制定科学的､具有共识的临床疗效评价工具和评价方法,将成为中药新药临床试验发展的主要方向｡
对临床干预的疗效评价方法就是通过疗效评价研究发现干预措施对患者的有效性,即临床干预造成的患者受益大小的评估工具｡根据项目反应理论,疗效评价体系应当是一个跨学科的“公平秤”,疗效评价体系是横跨在各种医学之上的一个跨学科的､统一的度量衡系统,这个系统对任何医学体系都应该是同等的､公平的,用此“公平秤”可以称量出不同治疗方法的优劣和特点｡无论何种干预措施,对患者的受益的测量工具并不应有本质的差别｡所谓评价是系统的收集信息从而客观地做出价值判断的过程,即价值的确定｡
对患者来说,无论选择何种治疗措施,其达到治疗的目的是完全一样的,即患者对治疗措施的价值判断标准是一样的｡针对中药优势病种和临床定位,建立临床疗效评价指标､评价工具和评价方法也应该符合上述原则,应得到学术界的普遍认可｡
可喜的是,近年来,国际上对药物临床试验中疗效评价指标､评价工具的研制十分重视,出台了多个相关指导原则,成为研发临床试验中药物疗效评价指标和评价方法的重要参考｡如FDA 梳理了长期以来用于药物注册的所有新药临床试验中的疗效评价指标和工具,颁布了将患者报告的结局( PRO) 作为药物说明书声明的临床指导原则､临床结局评估工具指导原则､药物研发工具认证指导原则等｡其中以PRO 作为药物临床疗效评价指标的技术要求,非常适合以症状为主的中药疗效评价指标和方法的制定,我国也开展了相关的研究｡这些指导原则和研究成果可以为开发针对中药治疗的优势病种和临床定位的临床疗效评价指标和评价提供方法学的指导｡
近年来,关于药物临床试验的新技术和方法也逐渐应用到中药新药临床试验中｡在试验设计方法方面,如突破了长期以来临床试验设计与分析时通常选用频率统计方法的适应性设计; 为了提高临床试验纳入人群的准确性,减少混杂因素等出现的富集策略; 为了提高临床试验效率,缩短临床试验时间,降低临床试验成本,使用主方案等高效临床试验设计策略,如篮式设计､伞式设计等｡但这些新方法的使用需要符合中药特点和临床试验实际要求,而不是为了求新而人为套用｡
在临床试验质量控制方面,秉承质量源于设计的原则, ICH 出台的E8( R1) 对临床试验设计中细节提出了指导性的要求,E9( R1) 临床试验中估计目标与敏感性分析指导原则,要求在临床试验设计阶段即要把临床试验目的､目标人群､干预措施､疗效终点､伴随事件的处理等进行详细了规定,以减少临床试验及其后续总结中不确定因素对疗效评价的干扰｡
在数据收集和证据获得方面,电子健康记录在临床研究中的使用指导原则; 真实世界研究数据支持药物上市证据的要求等均提出了新的规范要求｡在统计学方面,针对非劣效性临床试验､临床试验中多重性分析､缺失数据的处理､基线协变量调整等相关要求都颁布了相关的指导原则｡
总之,只有在药物临床试验设计､临床试验质量控制､数据管理､统计学分析和临床试验总结等共性要求方面逐渐接受普适的方法､标准和技术要求,在满足基本科学评价要求的前提下,合理使用能够体现中医药疗效特点和定位的临床疗效工具和评价方法,其临床试验形成的结论才能被公认,药物上市才能有真正的临床价值｡只有这样,才能推动中医药事业和产业高质量发展,推动中医药走向世界,充分发挥中医药防病治病的独特优势和作用｡
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