一种被称为 "光免疫疗法 "的新药，有望彻底改变癌症治疗方法，日本已领先于世界其他国家获得监管部门的批准，并已在兵库县开始治疗。 60岁的Hisataka Kobayashi是美国国立卫生研究院（NIH）的高级研究员，他领导了该疗法的开发，被认为是未来诺贝尔奖的候选人。 我们采访了今年4月暂时回到西宫市父母家的小林，以了解更多关于该疗法的工作原理和开发过程。
-光免疫疗法是一种什么样的治疗方法？
什么是光免疫疗法？"这是一种新的治疗方法，通过静脉注射含有特殊物质（IR700）的抗体，并将近红外光照在癌变区域。 这种附着在癌细胞表面的物质吸收了近红外光并引起化学变化，从而在瞬间摧毁了癌细胞。 该疗法还能激活免疫系统，对抗从被破坏的细胞中释放的癌症特异性物质，从而治愈转移性癌症并防止复发。 目前，该疗法仅适用于面部和颈部的头颈部癌症，但对食道癌和胃癌的临床试验正在进行中。 光免疫治疗后可以进行手术，且放射线和抗癌药物也不会失效。 我认为这是一种新的治疗方法，可以加入到手术、放疗和抗癌药物这三种主要治疗方法中而不影响它们。
-您在京都大学期间曾作为放射科医生从事过临床实践。 三种主要治疗方法的挑战是什么？
作为减少癌细胞数量的交换条件，身体的防御系统，即免疫系统，被严重削弱了。 在手术中，癌细胞被尽力切除，同时负责免疫的淋巴结也被切除。 在放疗中，免疫细胞异常容易受到照射，因此它们在癌细胞之前越来越多地消亡。 另外，在抗癌治疗中，杀癌毒药在全身循环，损害正常细胞，如毛囊和肠道，造成不可避免的副作用，如脱发和腹泻，这也会影响免疫细胞。 当我作为一名放射科医生工作时，我总是想知道如此严厉地打击免疫系统是否正确，即使我们知道这是为了治愈癌症，因为防止复发和转移很重要。
-如果免疫系统首先是正常的，为什么会形成癌症？
癌细胞基本上是你自己的细胞。 抗体是附着在体内病毒和细菌等外敌上的物质，但人体的免疫系统，包括抗体，在成长过程中被 "训练 "为原则上不攻击自己的细胞。 这使得免疫细胞很难看到癌细胞。 一种名为赫赛汀的药物经常用于治疗乳腺癌和其他癌症，它采用的机制是该药物的抗体附着在癌细胞上并对其进行标记，从而使免疫细胞能够识别它们。
-有趣的一点是，这些抗体是人工制造的，用于寻找癌症。
使用抗体携带毒药选择性地瞄准癌细胞的想法被称为 "靶向疗法"，自20世纪70年代以来一直存在。 在癌细胞的表面，有许多正常细胞上很少有的突起，因此附着在这些突起上的抗体就像钥匙和锁孔一样，装满弹药，像导弹一样发射出去。 然而，如果你使导弹的毒性大到 "一击即中"，它将粘附在正常细胞上确实出现的少数突起上，而非癌细胞将成群结队地死亡。 在我年轻的时候，我以为通过靶向治疗，与癌症的斗争会很快结束，但事实并非如此简单。
-你自己也尝试过靶向治疗，对吗？
首先，从我在京都大学时开始，大约有八年时间，我研究了如何将放射性物质附着在抗体上。 我还开发了一种方法，通过洗掉体内的放射性物质来减少正常细胞的暴露，但收集在癌症上的放射性物质除外，但我必须让放射性物质在血液中保持几天，然后抗体才能聚集在癌症上。 在这段时间里，辐射降低了骨髓的功能，而骨髓很容易受到影响，白细胞数量下降。 当我们搬到美国时，我们试图找到一种将毒素附着在抗体上的方法。 然而，一旦毒素进入体内，抗体就无法通过尿液自然排出，这导致了肝脏和肾脏衰竭。 这些经验促使我思考如何从体外激活附着在抗体上的无毒物质，使其成为有毒物质。 我们还必须使它成为除非我们激活它，否则它将离开身体而不会变成毒药。
-你为什么一开始就关注放射性物质？
"我是一名放射科医生，所以我的目标是'成像'，这是一种准确和诊断癌症的方法，同时也是一种协助手术的方法。 这就像一个X射线。 照亮癌症的药物和杀死癌症的药物是一样的，因为它们只杀死癌症。 我们认为，如果我们能够用附着在抗体上的放射性物质拍摄癌细胞的照片，我们就可以通过用一种发出强烈、致命辐射的物质取代抗体来选择性地杀死它们。 即使在我放弃了放射性材料之后，我仍然继续思考让癌症单独发光和杀死它之间的并列关系。
为了能够清楚地看到癌症，身体的其他部分必须是黑暗的，就像星星一样。 同样，治疗对正常细胞的无毒作用越大，就越有效。 我们想知道，当一种附着在抗体上并注射到体内的物质不发光时，当它聚集在癌细胞上时，如何能从体外开启。 我们想出了'近红外光'，它具有高能量，但对人体无害。 正是在那个时候，我开始考虑吸收近红外光并将其转化为毒物的物质。
你第一次接触到的近红外光是什么？
那是在2009年的春天。 一位研究人员正在研究一种吸收近红外光的物质，他向我报告说："它能发光，但也能杀伤癌细胞。 我问她，在她看这些东西的时候，它们会不会死掉，她回答说它们会马上死掉。 她专注于使活体癌细胞发光，所以我们认为这是一种不可用的物质，但我对它在很短的时间内杀死癌细胞的事实感到好奇。 但令我感兴趣的是，它能在很短的时间内杀死癌细胞，当我通过显微镜观察时，我可以看到细胞在接触到近红外光后立即肿胀起来并分解了。
当时，我们认为我们发现了一个有趣的现象，但有一种可能性，即在提取的细胞中发生的事情可能不会在体内发生。 我们还必须确保正常细胞不会以同样的方式死亡，因为我们的目标只是癌细胞。 所以我们必须检查很多东西，看看我们是否真的能达到治愈的目的。 我想追求这个现象本身，但当时我不知道自己能走多远。
-2011年，他在美国医学杂志《自然医学》上发表了一篇关于光免疫疗法的论文。 即使在这一点上，你仍然不知道为什么癌细胞在死亡。
我们不知道在癌细胞的细胞膜上发生的化学反应的细节。 一般的想法是，由光能产生的活性氧会氧化并损害细胞，使其死亡，但这种可能性在实验中肯定被排除了。 我们正在测试几个假设，例如近红外光的能量可能转化为热量，导致其膨胀并损坏膜。 然后一位研究人员向我指出，有一种可能性，即特殊物质（在抗体上施用）的结构在暴露于近红外光时可能发生变化。
当它暴露在近红外光下会发生什么？
当抗体暴露在近红外光下会发生什么？"我们用来附着抗体的特殊物质，IR700，是基于酞菁，即东海道新干线蓝线上使用的油漆中的主要成分。 它是一种能吸收近红外光的物质。 当所有颜色混合在一起时，它在阳光下看起来是蓝色的，原因是它吸收了红色。 酞菁是一种非常不溶于水的物质，无论在上面喷洒多少雨水都不会脱落，这一点从它在子弹头列车上的使用就可以看出。 它的化学结构就像一个环，但由于人体几乎完全由水组成，我们在环的顶部和底部附加了两个带强电的物质，就像树枝一样，以使它溶于水。 我们发现，当这些 "树枝 "被暴露在近红外光下时，它们就会断掉。
-这种变化如何导致细胞的死亡？
"在头颈部癌症中，目前在临床上使用的抗体标志着一个叫做EGFR的突起。 在头颈部癌症中，目前用于临床试验的抗体标志着一个名为EGFR的突起，它的根部深深嵌入细胞膜中。 这就是IR700，一种基于酞菁的分子，可溶于水，在抗体的诱导下附着在它身上。 如果你把表皮生长因子比作一根从皮肤里长出来的头发，它有一个强大的力量把它拉出来。 这导致细胞出现一个小疤痕，就像头发被拔出来一样。 如果IR700附着在1万个这样的细胞上并将它们拉出来，水将流过受损的细胞膜，癌症将被摧毁。 如果IR700能附着在1万个这样的细胞上并将它们拉出来，水就会流过受损的细胞膜并摧毁癌症。
-此外，你说光免疫疗法引起的细胞死亡会激活免疫系统。
通常情况下，当一个细胞在体内死亡时，外膜不会破裂，而细胞会变得真正的皱巴巴的，水汪汪的，像木乃伊一样。 当一个细胞以这种方式死亡时，没有内容物被释放，所以其他细胞不知道它已经死亡。 没有炎症，细胞死亡，就像它们掉出来一样。 然而，当一个细胞以爆裂的方式死亡时，构成细胞的一切都被释放出来，细胞被打破的信号被传递给附近的白细胞，白细胞来清理它。 癌细胞藏在里面的部分就会以一种非常整齐的方式散落在周围。 这是因为癌细胞没有被热或酸破坏，它们只是像气球一样破裂了。 这使免疫系统对癌细胞的不同特征有了全面的了解，因此它能够保护自己免受哪怕是最轻微的突变。
一旦用光免疫疗法进行免疫，病人将永远不会再出现同样的癌症。 曾经治愈过癌症的小鼠即使被注射了致命剂量的癌细胞，也没有发生肿瘤，该剂量比用于产生肿瘤的剂量高2.5倍。 另外，如果用光免疫疗法治疗一个肿瘤，其他地方的同类型肿瘤也会在短暂的延迟后被获得的免疫力治愈。
对未来研究的展望
-在临床使用光免疫疗法的过程中，我遇到了乐天集团的董事长兼首席执行官三谷浩史。
在临床使用光免疫疗法的过程中，我遇到了乐天集团董事长兼首席执行官Hiroshi Mikitani。 当时，米谷先生的父亲患有胰腺癌，他正在寻找治疗方法。 他是一个友好的人，但给我印象最深的是他对癌症治疗的了解程度。 他的问题非常敏锐，很难相信他是个门外汉。 紧接着，他将个人资金投入到临床试验中，进行临床应用。 从那时起，乐天医疗持有光免疫疗法的独家许可，三谷先生亲自担任公司的领导。
-您认为未来的挑战是什么？
我认为挑战在于如何尽快把它送到尽可能多的人手中。 其中一个障碍是，审批程序被划分到机构的不同部分。 例如，我们所瞄准的EGFR不仅在头颈部癌症中表达，而且在食道、胃、乳腺和宫颈的癌症中也表达。 然而，为了获得监管部门的批准，需要对每种癌症和每种疾病状态进行临床试验。 我认为你必须有五或六种不同的抗体才能用于不同的癌症，而且你不知道经历这个过程需要多少钱。 作为一门科学，我认为该技术已经相当发达，可以治疗大多数癌症，但可能还需要10年时间才能在临床上覆盖广泛的癌症。
-最后，你对未来有什么目标？
最后，您对未来有什么目标？"从研究的角度来看，我认为我们必须在未来一两年内完善光免疫疗法。 在研究方面，我认为在未来一两年内，我们应该能够表明光免疫疗法是完整的。 免疫细胞有抑制自身攻击的调节性T细胞，正如我所说，癌症使用这些细胞。 如果你制作一种针对癌细胞和调节性T细胞的鸡尾酒，并用光免疫疗法消灭它们，那么身体能够获得的免疫力将大大增加。 我们正准备在美国国立卫生研究院开始进行这方面的临床研究。
在临床方面，光免疫疗法的潜力一直没有得到充分的发挥，因为目前在日本，只有那些对三种主要治疗方法没有反应的病人才被纳入保险。 这可能是由于癌症可能已经晚期，或者免疫力可能已经被已经进行的治疗削弱了。 作为一名研究人员，我致力于建立完整的理论和方法，以便我们能够治疗癌症，无论它是处于早期还是晚期阶段。
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