关键词：妊娠；肺动脉高压；风险评估；孕期管理
1 肺动脉高压的诊断
2 肺动脉高压的临床分类
3 妊娠合并肺动脉高压的风险评估及孕期管理
3.1 母体风险 妊娠合并肺动脉高压患者死亡风险最高时期是在妊娠晚期以及产褥期，这与产后腔静脉压力下降，出现静脉回流增加相关，心室充盈压、心搏出量的增加，可加重肺动脉高压。肺动脉高压危象、肺栓塞和右心衰竭是最主要的死因，即使心功能Ⅰ～Ⅱ级患者也可发生。而导致母体死亡的高危因素包括：重度肺动脉高压、延迟住院以及全身麻醉的使用［8］。
肺动脉高压患者在妊娠过程中心血管事件的发生率增加。Zhao等［9］认为，发生心血管事件的独立危险因素包括：血浆脑钠肽（BNP）≥300ng/L、重度肺动脉高压（平均肺动脉压≥80mmHg）、心功能Ⅲ～Ⅳ级、孕前肺动脉高压以及≥28周的分娩。
3.2 胎儿风险 肺动脉高压患者在妊娠期间容易发生低氧血症，导致胎盘循环灌注不足，可影响胎儿生长发育，导致胎儿生长受限，出现胎儿窘迫、流产、早产，甚至新生儿窒息、死亡。文献报道妊娠合并肺动脉高压患者中，流产的发生率为15%～35.7%，早产发生率可高达47%～72%（包括自发性早产和医源性早产），胎儿窘迫发生率为5.3%～10.0%、低出生体重儿发生率为15.7%～46.7%［10-11］。
3.3 妊娠风险评估 改良的世界卫生组织（mWHO）心血管疾病女性妊娠风险分级是目前应用最广泛的风险评估表（表4），虽然有部分专家认为相比较发展中国家，该表更适用于发达国家孕妇的风险评估［12-14］。在2018年欧洲心脏病学会（ESC）妊娠期心血管疾病管理指南中，根据mWHO心血管疾病女性妊娠风险分级，无论孕妇的心功能如何，肺动脉高压为mWHO Ⅳ级，属于妊娠禁忌证，一旦妊娠发生，则需要讨论终止妊娠的问题［15］。
2016年发布的《妊娠合并心脏病的诊治专家共识》，其中妊娠风险评估的相关内容结合了我国育龄期女性心血管疾病及国情特点，使得心脏病孕产妇的分层管理更加规范、安全和有效，实际操作更贴合我国临床实践。该专家共识将心脏病妇女的妊娠风险分为5级，其中各种原因导致的轻度肺动脉高压（＜50mmHg）属于Ⅲ级；而各种原因导致的中度肺动脉高压（50～80mmHg）属于Ⅳ级；对于任何原因引起的重度肺动脉高压（≥80mmHg），妊娠风险则为Ⅴ级［16］。见表5。
4 妊娠常见类型肺动脉高压的孕期管理
4.1 先天性心脏病相关PAH 对于先天性心脏病（如房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭等）引起的PAH患者，根据病情严重程度、肺动脉压程度、患者心功能以及确诊时间的不同而采取不同的处理。
先天性心脏病在孕前确诊者则应行矫正手术，可降低妊娠后的风险。在孕早期发现，首先建议终止妊娠，如为轻度肺动脉高压、患者心功能Ⅰ～Ⅱ级且有强烈妊娠意愿，在充分告知风险后可在有资质医院的心脏-产科团队严密监测下继续妊娠。在孕中期发现，建议行封堵术或体外循环下的心脏外科手术治疗。王惠等［17］回顾分析了9例妊娠期体外循环下的心脏外科手术，其中有2例均为因房间隔缺损所致重度肺动脉高压，分别在孕19周和21周行体外循环下心脏外科封堵手术治疗，术后均继续妊娠至足月分娩，成功挽救母儿生命。2018年欧洲心脏病学会发表的妊娠期心血管疾病管理指南中推荐：体外循环下的心脏外科手术最佳孕周是13～28周［15］。在孕晚期发现，则建议在心脏手术前行剖宫产终止妊娠，并且在分娩前需完成足疗程的促胎肺成熟［15］。由于相比较全身麻醉，椎管内麻醉可显著减少患者术后机械通气时间、重症监护室入住时间以及术后总住院时间，麻醉方式首选椎管内麻醉［7，15-16］。
Eisenmenger’s综合征，为房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭等左向右分流的先天性心脏病，当出现肺动脉高压，并使心房、心室或大血管水平的分流逆转，产生右向左分流并出现紫绀。该病为妊娠禁忌证，若在孕早期发现，应在静脉麻醉下行人流术。若在孕中晚期发现，可在靶向药物治疗后使患者肺动脉压有所改善，在椎管内麻醉下尽快终止妊娠。
4.2 风湿性心脏病相关的PAH 风湿性心脏病导致肺动脉高压的原因是由于二尖瓣狭窄所致。此类患者在孕前建议行经皮二尖瓣球囊扩张术或体外循环下二尖瓣置换术，术后经心脏专科团队评估后可妊娠。在孕期发现合并PAH的风湿性心脏病患者，应根据二尖瓣狭窄程度、肺动脉压力高低、心功能、孕周、对生育的要求等综合考虑，制定临床处理策略。孕早期发现重度二尖瓣狭窄导致肺高压者，建议终止妊娠后治疗心脏疾病。对于孕中期发现的二尖瓣狭窄所致中重度PAH的患者，行超声心动图对二尖瓣瓣膜弹性进行评分，如评分≥8分，可行经皮二尖瓣球囊扩张术。该手术优点在于无需体外循环、创伤小、手术时间短、对胎儿影响较小，术后改善PAH及心功能，可在严密观察下继续妊娠至足月，部分心功能Ⅰ～Ⅱ级患者可耐受阴道分娩［18-19］。对于瓣膜评分＜8分者，可行体外循环下心脏瓣膜置换术，可望母胎存活至足月。对于妊娠晚期发现的二尖瓣狭窄所致PAH的患者，可先行剖宫产术，必要时同时行心脏手术，以挽救母儿生命，但由于体外循环肝素化，易导致产后出血，增加子宫切除的风险，因此，应个体化处理。
4.3 结缔组织病相关的PAH 孕期常见导致PAH的结缔组织疾病包括：系统性红斑狼疮、干燥综合征、抗磷脂综合征、白塞病、系统性硬化症、混合性结缔组织病、皮肌炎和类风湿关节炎等。我国近30年系统性红斑狼疮死因分析发现，PAH是继神经精神性狼疮、狼疮性肾炎之后第3位常见死亡原因［20-22］。对于结缔组织病合并PAH的患者，不建议妊娠，需严格避孕。如孕期发现，建议激素冲击治疗以及PAH靶向药物治疗后终止妊娠。
4.4 特发性PAH（IPAH） IPAH的发生率为（1～2）/100万，女性发病率较男性多4～5倍，最常见的是年轻及育龄期女性。国外指南指出妊娠可加重病情，增加IPAH患者的病死率。因此，IPAH女性患者需严格避孕，一旦发现应立即终止妊娠［5］。国内学者对部分妊娠合并IPAH患者的临床分析表明孕妇病死率为25%～30%。另外，尽快使用靶向肺血管扩张药可明显改善妊娠合并IPAH患者的预后，是治疗的基础［23-24］。
4.5 妊娠合并PAH的多学科团队管理 从以上可知，妊娠合并PAH的孕期管理涉及多个不同学科内容，包括产科、心内科（肺高压亚专科）、心外科、风湿免疫科、麻醉科、体外循环科以及新生儿科。一个有效的孕期管理离不开成熟的多学科团队合作，其中包括合理的孕前评估、全程心脏专科及产科监护、全面的术前评估、熟练配合的手术操作、围手术期胎儿监护、有效的麻醉及体外循环控制、术后心脏监护与调节以及分娩后的新生儿监护。
5 妊娠合并PAH的靶向药物治疗
目前特异性扩张肺血管药物的研究是肺动脉高压领域治疗的热点［16，25］。
PAH的相关靶向药物包括内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂和前列环素类药物。其中内皮素受体拮抗剂及可溶性鸟苷酸环化酶激活剂对胎儿有致畸作用，妊娠期间禁止使用。可在妊娠期使用的详细药物分类及以往的美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠期药物安全分级见表6。5型磷酸二酯酶抑制剂中最常使用到的是西地那非。前列环素类药物因为其对肺血管收缩有改善作用，已成为PAH临床治疗的一线用药，目前临床已开始使用可通过多种途径给药的曲前列尼尔并取得较好的临床疗效［26］。
PAH是一种明确有多个致病通路的疾病，药物联合治疗较单药治疗效果更好。近年发布的多项随机对照试验结果提示，包括序贯联合治疗和起始联合治疗在内的联合治疗方法均可显著减少PAH患者临床恶化事件的发生［27-29］。而2018年欧洲心脏病学会发布的妊娠期心血管疾病管理指南中，建议确诊PAH的妊娠患者应进行起始联合治疗［15］。若心功能受损、肺血管阻力升高明显，推荐西地那非与前列环素类药物联合应用［30-31］。
对于肺动脉高压合并心衰患者，建议强心、利尿、靶向药物治疗，而非扩外周血管。最好联合肺高压亚专科医师进行充分的肺高压靶向药物治疗。如经药物治疗后仍合并严重血流动力学异常、运动耐量明显降低以及右心功能衰竭的患者，可考虑行肺移植或心肺联合移植。
综上所述，妊娠合并肺动脉高压因其病情严重、母儿并发症多、猝死风险高，应引起医务人员高度重视。建议在具有资质的心脏专科和产科团队的医疗机构就诊，以降低母儿死亡风险。
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