编者按：《中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)诊疗指南》（以下简称《指南》）不断完善和更新，2020版《指南》已于近期发布，《肿瘤瞭望》特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授、中山大学肿瘤医院王树森教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院陈佳艺教授对晚期乳腺癌抗HER2治疗部分进行解读。
总体来说，晚期乳腺癌的治疗是延长生存期和保证生活质量并重，绝大部分患者不能得到根治。晚期患者接受一线治疗后，还需要二线、三线治疗。临床医生需要做好排兵布阵，在每一线治疗中，选择最适合的药物，从而达到延长整体生存时间的目的。而且，新辅助和辅助阶段的用药也会对复发转移后的用药产生影响。因此，2020版《指南》提出分层治疗的概念，重视先期治疗对后续治疗策略的影响，根据过去的用药情况、用药反应对患者进行分层，然后《指南》以疗效为导向，兼顾可及性，为每一类别的患者推荐最佳的后续治疗策略。
对于晚期HER2阳性乳腺癌，适合抗HER2治疗的患者区分为两类：未用曲妥珠单抗和曾用曲妥但符合再使用条件（分层一）、曲妥治疗失败的患者（分层二）。例如，一位患者几年前针对早期乳腺癌接受过曲妥治疗，近期出现复发转移，这位患者对曲妥治疗可能依然敏感，可以继续使用曲妥，也可以根据个体情况选择其他方案，吡咯替尼 卡培他滨也是可选策略；如果辅助治疗期间或停药12个月内出现复发转移，这位患者可能对曲妥治疗不敏感，针对复发转移疾病的治疗可以首选吡咯替尼 卡培他滨。我认为分层治疗的思路是非常合理的。
2020年《指南》将HER2阳性晚期乳腺癌患者进行人群分层是指南更新的一个亮点。既往指南中抗HER2治疗的一线、二线推荐是以疗效为基础的，是综合考虑各类临床研究的循证医学证据和我国的医疗现状之后,面向所有HER2阳性患者推荐的方案。然而在实际的临床工作中，每一个乳腺癌患者都是一个独立的个体，每个患者的肿瘤分型、分期以及在治疗过程中所处的阶段各不相同，不同患者在新辅助治疗或辅助治疗阶段的用药方案和药物敏感性也不相同。
2020年《指南》的分层模式是以患者为基础的，它的依据是复发或转移的HER2阳性患者能否使用曲妥治疗。这种分层模式充分考虑既往治疗对患者的影响，注重将患者的诊疗过程整体化，同时融入个体化治疗理念。基于人群的分层模式充分体现CSCO BC指南以患者为中心，立足临床实际，统筹考虑诊疗的全过程，力求指导临床医生为患者选择获益程度最大的治疗方案。
未使用曲妥治疗的人群比较明确，就是指既往的治疗中从未使用过曲妥的患者，可能是初诊时原发灶HER2阴性，或是HER2阳性但药物不可及。使用过曲妥但出现复发或转移后仍可考虑使用的患者一般有三种：①新辅助治疗阶段使用曲妥有效的患者；②辅助治疗阶段使用曲妥并且停药到复发转移的时间间隔大于12个月的患者；③在解救治疗阶段使用曲妥有效后停药的患者。曲妥原发耐药的人群是指在用药期间出现疾病进展，或停药到复发转移的时间间隔小于等于12个月的患者。临床中，未使用过曲妥和使用过曲妥但符合再使用条件的患者居多，出现原发耐药的患者相对较少。
复发或转移的患者大多具有较长时间的疾病诊疗过程，有的患者甚至辗转多地经过多位医生诊治。因此，在对患者进行分层的过程中，临床医生要尽可能充分、完整地了解患者的现病史，认真梳理整个诊疗过程。总体而言，对于诊疗过程相对完整的患者，分层工作应该是清晰明确的。
2020版的《指南》提出了分层治疗的概念，具有首创性，指南推荐内容也与国际指南有一些差异。CSCO专家组制定的指南，与西方的指南保持一致性的基础上，创造了自己的特色。我们需要注意的是，中国指南和国际指南的基本内容还是一致的，对于疾病的认识和绝大部分推荐都是一样的，不能渲染这种差异。
国际指南所采用的证据基本来自欧美患者为主体的临床研究，然而，由于东亚人群和欧美患者在年龄构成和分子亚型等方面存在差异，不同人种对同一药物的治疗反应和副作用也可能有不同。可喜的是，近些年来，随着国内医药科研领域的进步，越来越多的原创药不断涌现，中国的指南将优秀的原研药纳入，与国际指南的推荐产生差异。例如，吡咯替尼在2020版CSCO BC指南中被放在重要位置。吡咯替尼的II期、III期研究结果已在国际学术界引起重视，《指南》对吡咯替尼的推荐有助于国产原研药走向国际。
在临床实践中，如果遇到国际指南和国内指南的差异之处，究竟如何取舍？我们要具体情况具体分析。首先，临床医生要弄清楚差异产生的原因，考虑患者的个体情况进行取舍：①一些国际指南推荐的药物可能在中国不可及，或者国内已经上市，但没有进入医保，价格昂贵，如果患者的经济条件特别好，可以遵循这种国际指南的推荐；②国内指南推荐的原研药，确实能提高诊疗效果，这种情况下，临床医生应该果断地遵循国内指南。CSCO BC指南在重视高级别循证医学证据的同时，兼顾了性价比，非常适合中国的临床实际情况。
T-DM1是国际上标准的抗HER2二线治疗推荐，吡咯替尼 卡培他滨是CSCO BC指南推荐曲妥治疗失败患者的优选方案，二者都有高级别的循证医学证据。T-DM1的推荐情况恰好体现了国际指南和CSCO指南的差异之处。
首先，我们应明白差异产生的原因。T-DM1是一款抗体-药物偶联物(ADCs)，其获得推荐是因为EMILIA等研究发现T-DM1对比拉帕替尼 卡培他滨具有明显优势。而吡咯替尼的推荐是基于一项II期和两项III期研究数据，吡咯替尼II期研究证实，吡咯替尼 卡培他滨相比拉帕替尼 卡培他滨显著延长PFS(18.1 vs 7.0个月)，III期PHOEBE研究也进一步确认了该方案的优势。III期PHENIX研究发现，对于经曲妥和紫杉类药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，吡咯替尼 卡培他滨相比安慰剂 卡培他滨可显著改善PFS。因此，《指南》推荐吡咯替尼作为曲妥治疗失败的晚期HER2阳性乳腺癌的首选，这是非常合理的。
T-DM1近期在中国上市，首先获批的适应征是紫杉烷类联合曲妥为基础的新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性患者的辅助治疗，在晚期领域获批后，临床医生会陷入幸福的抉择烦恼。对于曲妥治疗失败的晚期HER2阳性乳腺癌患者，首选T-DM1还是吡咯替尼要考虑既往用药情况，患者既往对药物的治疗反应。除了疗效，还要考虑毒副反应谱和耐受性。价格和医保受到患者的重视，吡咯替尼在未经曲妥治疗和曲妥经治患者中都能报销，医保谈判后降价超过60%，参保者可以受惠；而T-DM1未进入医保，对患者的经济条件有要求。在临床中，我们综合药效、副反应、既往用药情况和性价比，为患者最适合的治疗方案。
当然，从科研工作者的角度，我希望开展临床研究对二者的疗效和安全性进行头对头对比，为临床决策提供高级别的证据。
吡咯替尼是我国自主研发的首个抗HER2药物，自问世起就受到了广泛的关注。在吡咯替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌的II期和III期临床研究中，吡咯替尼联合卡培他滨的疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨或单药卡培他滨，可以显著改善患者的PFS。因此，最新指南中吡咯替尼联合卡培他滨被调整为曲妥治疗失败的HER2阳性晚期患者的唯一I级推荐方案。
现阶段，吡咯替尼联合曲妥和多西他赛用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者新辅助治疗的临床研究已获批开展，期待该研究的结果能为吡咯替尼向新辅助治疗阶段迈进提供依据。吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌中的应用可能会随着各个治疗阶段临床研究的相继开展逐步前移，甚至可能有机会出现联合内分泌治疗的相关研究。以现有的研究结果来看，吡咯替尼治疗HER2阳性乳腺癌未来可期。期待随着临床研究的不断深入，吡咯替尼能在新辅助治疗或辅助治疗阶段为HER2阳性乳腺癌患者带来更多获益。
专家简介
中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家、内科乳腺病区主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组副组长
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中华医学会外科分会乳腺癌学组委员
上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科主任
上海医学会肿瘤放射治疗专委会副主任委员
上海医师协会肿瘤放射治疗分会副会长
上海市抗癌协会肿瘤放射治疗专委会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会离子治疗学组副组长
中国医学装备协会数字医疗技术分会乳腺疾病委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员常委
中国临床肿瘤学会CSCO 乳腺癌专委会常委
中国医师学会肿瘤放射治疗分会会员
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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