骨髓是人体主要的造血器官，包含造血细胞与造血微环境两部分，造血细胞包括造血干细胞 (he-matopoietic stem cells，HSCs)、祖细胞以及各系前体细胞等。HSCs 是骨髓内自卵黄囊间叶全能细胞分化而来的最原始造血细胞，其有高度自我更新及自我复制的能力，并可进一步分化成各系造血祖细胞 (hema-topoietic progenitor cells，HPCs)。HSCs 是成人各类血细胞起源之处，各种造血细胞发育与成熟的过程即是造血过程。原始粒细胞是目前最早可识别的中性粒细胞，随后其进一步逐渐发育成早幼粒、中幼粒和晚幼粒细胞，最终分化为成熟中性粒细胞，并释放至外周血液中。从原始粒细胞发育分化至成熟中性粒细胞约需要 7～14 天。一般情况下，未受损骨髓可以每天产生 6×108～4×109 个成熟中性粒细胞。骨髓中成熟中性粒细胞的储备量约有 2.5×1012 个，为外周血成熟中性粒细胞总数目的 12～20 倍。当中性粒细胞释放至循环血后其半衰期约为 8～12 h。生理情况下 HSCs 能保护造血系统，免于不同原因所致的耗竭，与 HPCs 相比 HSCs 对各类细胞毒药物有着更强的抵御能力。而 HPCs 自我更新能力有限，一般情况下其分化和增生速度可满足正常的造血以及各种造血危机 (如失血、溶血或感染) 时对血细胞再生的需求。化疗引起的骨髓抑制可分为急性骨髓抑制与潜在骨髓损伤两类。化疗致 HPCs 发生耗竭时，即出现急性骨髓抑制，此时 HSCs 启动自我更新并增殖分化成 HPCs 从而维持造血系统稳态。然而，当化学药物引起 HSCs 自我更新能力障碍时，将会继发潜在骨髓损伤。现有的多数化学药物如烷化剂类、蒽环类、嘧啶类似物、亚硝脲类、丝裂霉素 C、甲氨蝶呤等对骨髓细胞具有骨髓毒性作用，常引发 HPCs 耗竭而致急性骨髓抑制。中性粒细胞最低值与使用药物种类和剂量相关。高剂量或密集方案化疗时，若得不到多能干细胞快速补给，外周血中性粒细胞的绝对值将呈现低于正常范围的长时间低谷。一般情况当使用细胞周期特异性的药物 (如氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他滨等) 后 7～14 天，外周中性粒细胞数目会出现低谷，14～21 天左右中性粒细胞逐渐恢复。而在使用细胞周期非特异性药物时，中性粒细胞减少通常在 (如环磷酰胺、阿霉素等)10～14 天出现，待 21～24 天左右中性粒细胞渐恢复至正常值以上。化疗导致的中性粒细胞减少是指使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血中性粒细胞绝对值 (absolute neutrophil count，ANC) 的降低，即基于实验室的血常规结果提示 ANC＜2.0×109/L。根据 NCI-CTCAE 5.0 标准将中性粒细胞减少分为 4 级：1 级：1.5×109/L≤ANC＜2.0×109/L；
2 级：1.0×109/L≤ANC＜1.5×109/L；
3 级：0.5×109/L≤ANC＜1.0×109/L；
4 级：ANC＜0.5×109/L。
粒细胞减少性发热 (febrile neutropenia，FN)是指严重的中性粒细胞降低合并发热。严重的中性粒细胞降低指 ANC 的绝对计数＜0.5×109/L 或预计 48 h 内下降至 ANC＜0.5×109/L; 发热是指单次口腔温度测定 ≥38.3℃ 或 ≥38.0℃ 持续超过 1 h。FN 的发生风险与特定化疗药物的骨髓毒性、剂量强度、是否联合化疗及患者本身的因素相关。在首次化疗前应进行 FN 发生风险评估。主要包括以下方面:1) 疾病类型；
2) 治疗目的: 根治性化疗/辅助化疗和姑息化疗；
3) 患者风险因素；
4) 化疗方案 (高剂量化疗、剂量密集型化疗或标准剂量化疗)。
根据化疗后 FN 的发生风险不同将化疗方案分为三类:1) 高危方案 (FN 发生率＞20%)；
2) 中危方案 (FN 发生率为 10%～20%)；
3) 低危方案 (FN 发生率＜10%)。
所谓一级预防是指首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后 24 h 预防性使用 G-CSF 治疗。各大指南推荐意见：1) 接受 FN 高危化疗方案的患者推荐预防性使用 G-CSF；
2) 接受 FN 中危化疗方案患者，如果伴有一个及以上患者风险因素，推荐一级预防；3) 根治性/辅助性化疗，为保障化疗剂量，减少因 FN 导致的化疗药物减量而影响疗效；4) 接受辅助/根治性剂量密集方案化疗患者，如高危乳腺癌接受双周 AC-T 方案、尿路上皮癌接受新辅助剂量密集 MVAC 方案等。1) 接受 FN 中危化疗方案患者，不伴有患者风险因素者;
3) 接受姑息性化疗患者 G-CSF 预防治疗的价值仍不明确，需要医生与患者进行相关风险-效益的讨论。通常如因患者因素导致 FN 风险增加可考虑预防性使用 G-CSF；如与化疗方案相关，推荐更换其他骨髓毒性更小的方案或降低药物的剂量，而非 G-CSF 预防。二级预防是指第二周期和后续周期化疗前对患者进行风险评价，如果既往化疗周期中在未预防性使用 G-CSF 的情况下发生过 FN 或剂量限制性中性粒细胞减少性事件 (剂量限制性中性粒细胞减少性事件是指中性粒细胞计数最低值或治疗当日计数影响原化疗计划的剂量, 下次化疗后应预防性使用 G-CSF。需要说明的是若前一程化疗后发生严重的粒细胞下降或 FN 的患者，应考虑降低化疗药物的剂量，对可治愈性肿瘤则需慎重减量。对于预防性使用过 G-CSF 后仍发生 FN 的患者推荐降低化疗剂量或者改变化疗方案。如果既往化疗周期中患者未发生过 FN 或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，则下一周期化疗之前需继续评估，本周期不推荐预防性使用 G-CSF。治疗性使用 G-CSF 是指对已经出现中性粒细胞减少的患者使用 G-CSF 治疗。与预防性使用 G-CSF 相比，治疗性使用 G-CSF 的循证医学证据尚不充分。有研究报道，严重中性粒细胞减少无发热的患者，治疗性使用 G-CSF 与安慰剂相比，轻微缩短了严重中性粒细胞减少的持续时间 (2 日 vs. 4 日)，但对住院率或培养阳性的感染数量没有影响。另有研究报道，对严重中性粒细胞减少伴有发热患者治疗性使用 G-CSF 可显著缩短重度中性粒细胞减少的持续时间、抗生素的使用时间和患者的住院日。而化疗后已发生严重中性粒细胞减少的无发热患者，治疗性使用 G-CSF 的价值尚不明确。作者：柯英；排版：林舒雅
投稿：jingshengjie@dxy.cn
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