摘要
神经外科临床实践中，抗癫痫药物的应用日渐增长。颅内疾病如颅内肿瘤、蛛网膜下腔出血及颅脑损伤都与癫痫的发生密切相关。近年来，抗癫痫药物的应用范围显著增加，因此有必要了解这类药物相互间的作用及副作用。本文旨在为临床神经外科医生在使用不同种类抗癫痫药物时提供指导，包括妊娠期间用药注意事项等。
1. 各类抗癫痫药物适应症和副作用
癫痫是神经元损伤后的主要后果之一，由多种疾病引起如创伤、感染及恶性肿瘤。癫痫会对患者发作后的及时恢复和长期生活质量产生不利影响。神经外科临床实践中通常使用抗癫痫药物（Anti-epileptic Drugs，AEDs）控制癫痫发作。随着众多AEDs的临床应用，合理选择正确的药物包括使用范围、副作用及药物间相互作用至关重要（表1）。AEDs可以预防或治疗癫痫发作。
表1. 常用AEDs及副作用概要
现有AEDs超过25种，对于特殊癫痫类型和癫痫症状的患者，某些药物的应用呈增加趋势。目前，癫痫发作分为局灶性起源和广泛性起源。局灶性是指仅限于一侧大脑半球，广泛性是指发作起源于颅内某些部位，迅速波及到双侧大脑半球。颅内病变通常会引起局灶性癫痫，即由该部位的病变引起，但局灶性神经元异常放电也可能快速传导整个癫痫网络波及到双侧大脑半球。
纵观历史，局灶性癫痫和全身性癫痫均采用AEDs治疗，如苯妥英和钠离子通道调节剂。早在100年前，这两种药物因起效快和使用方便如口服和静脉注射等优势应用于临床控制癫痫发作。丙戊酸钠应用于临床始于二十世纪六十年代，最开始用于全身性癫痫发作，而同时期的卡马西平则用于局灶性癫痫发作。这些药物具有显著的副作用及潜在的药物交叉反应，但其疗效是公认的。苯妥英的治疗窗狭窄，与非蛋白结合导致其毒性增加，特别是对肾脏或肝脏的损伤严重。苯妥英钠、苯妥英和卡马西平为“酶诱导剂”和丙戊酸钠作为“酶抑制剂”均可以调节细胞色素P450的活性进而影响血清浓度。对于肝功能不全患者，丙戊酸钠脑病被公认为是由于体内药物浓度过高中毒导致。
基于上述药物副作用及寻求解决办法，过去30年，一系列新的抗癫痫药相继问世并投入主流应用，包括研发于二十世纪九十年代的拉莫三嗪和研发于本世纪初的左乙拉西坦。老一代药物和新一代药物的使用选择依据于癫痫的类型、个体的耐受性和当地医生的指导。SANAD研究对1721例局灶性癫痫患者随机分成卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平和托吡酯组，比较老一代药物与新一代药物的药效和药物耐受性。结果显示，卡马西平的效果优于其他药物，而卡马西平和拉莫三嗪组之间的差异无统计学意义。然而，卡马西平治疗失败的时间显著长于拉莫三嗪，这表明它具有更好的耐受性，可作为更多患者的用药选择。SAND II期研究于2013启动，比较新型抗癫痫药左乙拉西坦和唑尼沙胺联合拉莫三嗪的疗效，还需要进一步证据改良局灶性癫痫的治疗规范。
2. 神经外科抗癫痫药物的预防性应用
目前神经外科AED的预防性使用证据有限，我们通过搜集目前的文献针对神经外科不同疾病条件下AEDs的使用做简要概述。
2.1 创伤性颅脑损伤
创伤性颅脑损伤患者癫痫发生率多达30%。颅脑损伤急性期癫痫发作可导致颅内压升高。癫痫持续性发作会使体内代谢需求增加和兴奋毒性产生，从而导致继发性神经元缺失和神经胶质增生。因此，控制脑损伤后癫痫发作是提高患者长期预后的一个重要方面。
有相关循证医学Ⅰ级证据支持脑损伤早期（1周内）预防性使用AEDs，而预防性使用AEDs对迟发性癫痫发作并无效果。目前，尽管尚未有研究探讨不同类型脑损伤后预防性使用AEDs，但提倡对弥漫性或局灶性脑损伤患者预防性使用AEDs，如脑挫裂伤或急性硬膜下血肿伴脑皮层损伤者。如果是单纯型硬膜外血肿而无隐匿性脑组织损伤者则不必预防性使用AEDs。目前在英国的神经外科中心，颅脑损伤后预防性使用AEDs的临床实践是视情况而定的。
最新的前瞻性随机研究表明，左乙拉西坦和苯妥英对脑损伤后癫痫发作治疗效果相同。采用格拉斯哥预后量表和残疾等级量表对颅脑损伤患者3个月和6个月时进行评估，结果显示苯妥英与患者神经功能预后差具有相关性。鉴于苯妥英钠的副作用，左乙拉西坦因具有更少的副作用，所以在临床中应用也更广泛。
2.2 脑肿瘤
20 -40%的脑肿瘤患者首发临床表现为癫痫发作，这之外又有40%的患者在疾病发展过程中出现癫痫。脑肿瘤患者表现为癫痫发作可能取决于多种因素，如肿瘤的生长部位，而癫痫发作更常见于皮质和颞区。某些病理类型的肿瘤更易引起癫痫发作，如神经胶质瘤和神经节细胞胶质瘤的癫痫发生率在80%以上，少突胶质细胞瘤为70%，弥漫性低级别胶质瘤为60%以上，胶质母细胞瘤（GBMs）的癫痫发生率也超过40%。
脑肿瘤患者通常预防性使用AEDs，尤其拟行开颅手术的围手术期患者。但2008年，发表在Cochrane上的一项RCT研究比较脑肿瘤患者预防性使用抗癫痫药如苯妥英、苯巴比妥和丙戊酸钠对癫痫预后的影响，结果显示，预防性使用AEDs组与安慰剂组患者对癫痫的预后之间并无差异。 2011年， Komotar的总结显示，对于手术切除幕上脑膜瘤的患者，预防性使用抗癫痫药对患者术后早期或晚期癫痫发作并无益处。2015年， Cochrane上的另一项RCT研究也显示，没有明确证据表明预防性使用抗癫痫药对开颅术后癫痫发作有效。
因此，脑肿瘤患者预防性使用AEDs是否有益尚不清楚，应该尽量降低药物相关副作用。
2.3 蛛网膜下腔出血
蛛网膜下腔出血患者癫痫发生率高达1/4，主要发生在起病阶段或疾病早期（发病两周内）。没有足够的证据支持或否定蛛网膜下腔出血后使用抗癫痫药可以预防癫痫发生。因此，不建议广泛预防性应用AEDs。美国脑卒中协会指出，动脉瘤性蛛网膜下腔出血后早期和较长时间内癫痫发生风险很高，可以考虑预防性使用AEDs。癫痫反复发作的危险因素是癫痫病史、颅内血肿、脑实质性梗死及大脑中动脉瘤。
2.4脑脓肿和颅内积脓
如脑脓肿和颅内积脓感染性疾病是公认存在潜在的致痫灶，脑脓肿患者癫痫发生率高达1/3。脓肿除了手术清除外，抗感染和控制癫痫发作也至关重要。喹诺酮类药物（如环丙沙星）可降低癫痫发作阈值，同时还需要考虑AEDs和抗生素之间潜在的药物相互作用。
脑脓肿和颅内积脓患者应用AEDs的推荐证据为V级。随着脓肿的发展，在早期或晚期都有可能出现癫痫发作，报告显示最长潜伏期可长达5年。鉴于此，相关研究推荐预防性应用AEDs 至少持续1年以上。如果无癫痫发作临床证据或脑电图提示无明显癫痫放电活动，可考虑停用AEDs。而指南中关于脑脓肿及脑内积脓该选用何种AEDs并无明确推荐（表2）。
表2. 预防性应用AEDs推荐总结
3. 抗癫痫药物在神经外科中的治疗应用
神经外科中预防性应用AEDs的证据相对缺乏，而治疗性应用AEDs控制癫痫发作在神经外科患者术前术后管理中已明确，但治疗选用药物及用药持续时间显得很重要，现总结如下。
3.1创伤性颅脑损伤
目前还没有Ⅰ级证据研究比较不同AEDs在颅脑损伤后癫痫患者中的疗效。在这种情况下，选择一种AED时需要考虑两方面因素，即药物的可耐受性和相互作用。苯妥英、左乙拉西坦和丙戊酸是颅脑损伤后最常用于治疗癫痫发作的药物。
3.2脑肿瘤
由肿瘤引起的继发性癫痫，患者应接受AEDs治疗。尽管缺乏1级证据支持AEDs治疗脑肿瘤引起的继发癫痫，但在过去的十年中有很多研究都在关注这一系列AEDs的疗效。
AEDs常作为控制癫痫发作的一线用药，包括第二代非酶类药物，如拉莫三嗪和左乙拉西坦，而丙戊酸钠常作为辅助性用药。脑肿瘤继发癫痫的患者应用左乙拉西坦，65%-90%的患者癫痫发作率降低了50%以上。推荐左乙拉西坦和丙戊酸钠单药治疗癫痫，控制效果可靠。
欧洲癌症研究和治疗组织（The European Organization for Research and Treatment of Cancer， EORTC）研究显示，胶质母细胞瘤患者应用丙戊酸钠其生存率提高了3个月。丙戊酸钠的作用机制是在细胞水平上抑制组蛋白脱乙酰酶活性，从而激活了肿瘤抑癌基因的活性。这可能是左乙拉西坦和丙戊酸钠与替莫唑胺（Temozolamide，TMZ）相互作用的结果，丙戊酸钠是一种酶抑制剂，可提高TMZ药物浓度，这种作用对肿瘤调节存在有利影响。
应用丙戊酸钠和化疗的患者应注意监测血常规，由于其潜在的相互作用可能会导致血细胞异常，如血小板减少症。
肿瘤切除术后最难抉择的是未出现癫痫发作患者的停药时机。关于术后停用AEDs的长期随访数据有限，因此如果没有专门的神经病学团队的意见，一般不推荐脑肿瘤停用AEDs。此外，全身性癫痫发作患者停用AEDs的研究数据一般不适用于脑肿瘤引起的继发性癫痫。Das等的一项回顾性研究显示，原发性肿瘤和脑膜瘤患者术后平均随访时间超过3.1年，停用AEDs出现癫痫发作者占9.9%。原发性脑肿瘤和脑膜瘤之间的癫痫发作频率没有显著性差异。当知晓影响术后癫痫发作的危险因素时应持续应用AEDs，即术前癫痫发作史、肿瘤复发、肿瘤不完全切除和颞叶病变；而对于那些存在潜在低风险的持续症状需进一步研究分类。
3.3蛛网膜下腔出血
目前尚缺乏1级证据支持使用AEDs预防蛛网膜下出血引起的继发性癫痫。蛛网膜下腔出血后癫痫发作推荐采用常规抗癫痫治疗及应用AEDs。一般认为至少两年内无癫痫发作可考虑停药。
3.4脑脓肿和颅内积脓
AEDs用于由脑脓肿和颅内积脓引起的继发性癫痫已经非常明确（V级证据）。与蛛网膜下出血一致，通常认为应至少两年内无癫痫发作可考虑停药，而在这之前可逐渐减量（表3）。
表3. 治疗性应用AEDs推荐总结
4. 外科手段对癫痫持续状态的治疗
癫痫持续状态属临床急症，常见于危重神经损伤患者。癫痫持续状态是指临床症状或脑电图显示癫痫持续大于5分钟，或两次癫痫发作无明显中间缓解期。该定义是基于患者临床中癫痫发作或脑电图显示癫痫发作持续大于5分钟而无法自行停止。对于癫痫持续状态的治疗通常分为三个阶段，包括急症初始阶段的治疗、急症控制阶段治疗及顽固性癫痫治疗。确定癫痫持续状态后应该在60分钟进行控制。
随着初始评估和气道管理完成，对呼吸循环系统的急症治疗应尽快开始，包括静脉使用苯二氮卓类药物。静脉用药首选劳拉西泮，其他肌注药有咪达唑仑或地西泮纳肛。院前快速抗惊厥药物治疗实验（Rapid Anticonvulsant Medication Prior to Arrival Trial，RAMPART）研究比较院前急救治疗癫痫持续状态患者静脉使用劳拉西泮和咪达唑仑的用药情况，结果显示咪达唑仑与劳拉西泮的镇静效果一致。
急症控制阶段的治疗有两个目的，一是急症初始阶段治疗有效患者应快速达到抗癫痫药物的血药浓度，二是对于初始治疗失败的患者也应达到控制发作的目标。该阶段最常使用的治疗药物包括苯妥英、丙戊酸钠及左乙拉西坦。
既往使用AEDs的患者，建议在第二次加量用药前静脉推注给药，这样可以保证有效治疗的血药浓度。
难治性癫痫持续状态（Refractory Status Epilepticus，RSE）的治疗，除使用苯二氮卓类和抗惊厥药物外，还应当加强重症患者的护理及转入重症监护室进一步治疗。此种情况下，可对患者使用麻醉类药物，如异丙酚、苯巴比妥，部分国家使用硫喷妥钠，大量数据结果显示使用上述治疗具有优势。
超难治性癫痫持续状态（Super Refractory Status Epilepticus，SRSE）是指患者癫痫持续发作、24小时内再发或需要更大剂量麻醉药物治疗，对于此类患者的治疗，大量数据证实颅内电极治疗的效果确切。控制药物难治性癫痫发作，有报道称丘脑中央核团可作为脑深部电刺激潜在的治疗靶点。
5. 妊娠期AEDs使用注意事项
过去认为，AEDs与胎儿致畸密切相关。AEDs相关的致畸表现常见于心脏，其次为口面裂、神经管缺陷（包括脊柱裂和无脑畸形）、骨骼畸形和泌尿系统缺陷。丙戊酸钠尤其与脊柱裂密切相关。致畸的机制可能是相关酶的活性下降、AEDs的直接神经毒性及AEDs诱导的叶酸缺乏。
母亲服用AEDs引起胎儿先天性缺陷的发生率约为4-6%，而正常人群的发生率为2-4%。关于妊娠期AEDs使用的研究限于数据的异质性，纳入病例数不足，因此个别药物的致畸发生风险在很大程度上无法确定。拉莫三嗪在新型AEDs妊娠期使用的研究最多，一项国际范围的研究证实其单药使用引起的先天性缺陷发生风险约为2.9%，可做为2级循证医学证据。其致畸发生率与左乙拉西坦单药使用相近。尽管其不良反应较少，但仍无法确定高剂量对妊娠期的影响。相反，丙戊酸钠致畸风险显著增高，高达10.7%。丙戊酸钠的致畸性具有剂量依赖性，每日摄入剂量≥1000mg致畸风险明显升高。英国和欧洲抗癫痫药物与妊娠登记中心（EURAP）数据显示，部分AEDs的剂量依赖性致畸作用确实存在。尤其包含丙戊酸钠在内的多药联合方案明显增高胎儿畸形和认知障碍的发生风险（2种及以上药物的风险提高至15%）。使用丙戊酸钠引起的认知障碍发生比例最高，而拉莫三嗪、左乙拉西坦和卡马西平的风险最低。
6. 控制癫痫发作
妊娠期间，控制癫痫发作至关重要，应该在神经科与产科医生的共同协助下完成。妊娠期间的生理变化（血容量增加、肾小球滤过率提高、白蛋白浓度下降、药物结合率降低）可改变AEDs的药物代谢动力学。AEDs血药浓度可能因突发癫痫而下降，这对母亲和胎儿造成危险（胎儿心动过缓、缺氧和死亡）。如妊娠呕吐可能影响AEDs的生物利用度，对于妊娠期间难以控制的癫痫发作，需注意检测AEDs的血药浓度。为了维持最佳的治疗效果，可以增加拉莫三嗪和左乙拉西坦的剂量。产后患者应在是神经外科医生的指导下根据药物的毒性剂量调整药物剂量以快速提高药物浓度。
妊娠可能刺激具有类固醇类受体的肿瘤生长，例如脑膜瘤，或进一步加重瘤周水肿继而引起癫痫，部分肿瘤患者中癫痫是首发症状。
7. 叶酸
叶酸缺乏与神经管缺陷密切相关，因此建议妊娠前先通过饮食充分补充叶酸。叶酸摄入对于罹患癫痫的女性在妊娠期非常重要。AEDs可能在妊娠期进一步增加胎儿神经管缺陷的发生风险，因此在孕前至孕期3月内应该服用大剂量叶酸（每日5mg）。
8. 癫痫患者的生活方式指导
对于癫痫患者，充分告知癫痫的可治性和坚持AEDs治疗至关重要。患者应当被告知AEDs的副作用，并需要为患者的AEDs使用耐受性建档，这项工作需要耗费大量时间。
鼓励癫痫患者继续正常和积极的生活，不过部分活动可能具有风险，需要引起注意，如洗澡、重体力劳作和高空作业。虽然癫痫猝死（Sudden Death in Epilepsy，SUDEP）的发生率较低（小于1/1000），但应当引起患者警惕。癫痫猝死多见于癫痫大发作，特别是睡眠期的发作。AEDs用药患者的依从性、夜间监护和护理人员的培训有助于降低SUDEP的发生风险。
工作中，应鼓励患者与雇主讨论其工作条件，营造更安全的工作环境。包括合适的轮班模式以确保充足的睡眠。对于有癫痫发作史和/或经历神经外科手术的患者应当由驾驶员和车辆管理机构（Driver and Vehicle Licensing Agency ，DVLA）重新评估。限制患者驾驶车辆可能严重影响其生活，对此相关的慈善机构可以提供相应的支持和帮助。
9. 总结
颅脑损伤早期（7天内）预防使用AEDs可以减少癫痫发作风险，但对于脑外伤后迟发性癫痫则无效。（Ⅰ级证据）
对于脑外伤后患者使用AEDs治疗属于临床应用的经验总结。（V级证据）
脑肿瘤患者不推荐预防性使用AEDs。（Ⅰ级证据）
尽管没有足够的证据证实AEDs作为治疗性药物治疗颅内肿瘤、蛛网膜下腔出血和脑脓肿等继发癫痫有效，但仍然推荐对于此类患者应用AEDs。对于以上患者有过初次癫痫发作者，应尽早用药。（V级证据）
癫痫持续状态的治疗策略应当包含急症阶段的初始治疗、急症控制阶段的治疗和顽固性癫痫的治疗三部分。一旦癫痫发作控制有效，应当尽快寻找和纠正发病原因。
对于癫痫妊娠患者的AEDs选择，大量数据显示丙戊酸钠与拉莫三嗪、左乙拉西坦相比致畸风险更高。丙戊酸钠与多药联合治疗较单药治疗致畸风险更高，值得注意的是丙戊酸钠致畸风险通常具有剂量依赖性。患者妊娠合并颅内疾病时，应及时转诊至兼有神经科与妇产科的诊疗机构就诊，以保证妊娠期密切观察，便于围产期制定详细的计划。
大多数局灶性癫痫患者可以通过抗癫痫治疗得到合理控制。癫痫发作是这类患者发病的主要症状，通过治疗可以极大提高患者的生活质量。
（本文由李信晓、王小峰、卢成寅编译，《神外资讯》常务编辑、第二军医大学附属长征医院神经外科徐涛医师审校）
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