孕前超重或肥胖女性妊娠期糖尿病的预防

本文引用格式：王潇潇, 杨慧霞.  孕前超重或肥胖女性妊娠期糖尿病的预防[J] . 中华围产医学杂志, 2021, 24(5) : 372-376. DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20210208-00121

【摘  要】超重或肥胖女性发生妊娠期糖尿病的风险显著增加。随着全球范围内育龄女性中肥胖症的流行，妊娠期糖尿病的患病率也随之上升。预防妊娠期糖尿病可以减少母儿不良妊娠结局并减轻社会经济负担。目前最主要的预防措施包括生活方式干预（饮食和运动）、膳食补充剂和药物。运动干预和补充肌醇对预防妊娠期糖尿病有效；饮食干预、运动和饮食联合干预均有一定益处，但存在争议；补充益生菌和预防性使用二甲双胍对孕前超重或肥胖孕妇似乎无效；补充维生素D的有效性目前不明确。

【关键词】糖尿病， 妊娠；肥胖症；超重；生活方式；二甲双胍

基金项目：国家自然科学基金（81830044）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）是妊娠期最常见的合并症，指妊娠期首次发生的糖代谢异常。GDM与巨大儿、肩难产、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿低血糖等不良妊娠结局相关。全球范围内GDM的患病率为6.1%~15.2%，近年来，随着育龄女性中超重或肥胖人群的增加以及孕妇年龄增高，GDM的患病率呈现上升趋势。孕前超重或肥胖是GDM的独立危险因素。与正常体重的女性相比，超重或肥胖女性发生GDM、大于胎龄儿（large for gestational age, LGA）、子痫前期和剖宫产等的风险增加；此外，孕前超重或肥胖女性若发生GDM，其子代更容易出现肥胖、心血管疾病、呼吸系统疾病和认知行为异常。肥胖症和GDM患病率的不断上升，给个人和公共健康造成了巨大的负担。在超重或肥胖女性中，寻找预防GDM的有效措施刻不容缓。目前GDM最主要的预防措施包括生活方式干预、膳食补充剂和药物。现就以上措施在孕前超重或肥胖女性中预防GDM作用的研究现状进行综述。

一、生活方式干预

1. 单纯运动干预：胰岛素抵抗主要发生在骨骼肌。运动可以增加骨骼肌对葡萄糖的吸收，还可增加葡萄糖转运蛋白-4的表达和易位，加速葡萄糖向细胞内转运，促进葡萄糖的进一步摄取。此外，运动还可通过降低体内瘦素水平而改善胰岛素抵抗。对于孕前超重或肥胖孕妇，在医学监督下的强化运动干预是预防GDM的有效措施，孕期适当运动是有益的。挪威的孕期运动（Exercise Training in Pregnancy, ETIP）研究中91名孕前体重指数（body mass index, BMI）≥28 kg/m2的孕妇随机进行运动干预或常规孕期保健，运动组进行35 min中等强度耐力训练和25 min力量训练，每周3次，GDM的发生率显著降低（6.1%与27.3%，OR=0.1，95%CI：0.02~0.95）。中国的一项随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）将300例BMI≥24 kg/m2且＜28 kg/m²的孕妇随机分为运动组或对照组，运动组每周进行3次、每次至少30 min的自行车运动，GDM的发生率显著下降（22.0%与40.6%，OR=0.412，95%CI：0.240~0.705），2组患者孕期增重（gestational weight gain, GWG）和胰岛素抵抗指数差异也有统计学意义。虽然Daly等的研究显示，对肥胖孕妇进行运动干预并不能降低GDM的发生率（58.1%与48.8%，P=0.51），但可显著降低GWG（23.5%与45.2%，P＜0.05）。GWG是GDM的独立危险因素，考虑运动可以降低GWG，应鼓励超重或肥胖孕妇在无运动禁忌证的情况下，根据自身状况制定个体化的运动方案，尽早开始中等强度的有氧运动和力量训练。此外，妊娠期进行适当的运动是安全的，不会增加早产和小于胎龄儿的风险，对于子代远期的体重维持和健康也有益。

2. 单纯饮食干预：饮食干预是一个广泛的概念，食用低-中升糖指数、中-高纤维、低脂、低碳水化合物的食物或任意组合的食物均认为是饮食干预。饮食干预可以通过调整能量摄入来限制体重增加，合理的热量限制对提高胰岛素敏感性也有重要作用。

对于超重或肥胖孕妇，单纯饮食干预预防GDM的有效性存在争议。Wolff等进行的一项RCT将50例BMI≥30 kg/m²的孕妇进行随机分配，一组孕妇接受10次、每次为期1 h的饮食指导：食物所占能量比例分别为脂肪30%、蛋白质15%~20%、碳水化合物50%~55%，另一组接受常规孕期保健，2组GDM的发生率差异有统计学意义（0%与10%，P＜0.05）。该研究后，澳大利亚的一项RCT也表明饮食干预可降低GDM发生的风险。后者将132例BMI＞25 kg/m²的孕妇随机分为干预组（多学科保健）或常规孕期保健组，干预组根据澳大利亚国家健康和医学研究委员会健康饮食指南进行饮食咨询，GDM的发生率明显低于常规孕期保健组（6%与29%，OR=0.17，95%CI：0.03~0.95，P=0.04）。此外，一项旨在了解饮食干预对超重和肥胖孕妇GDM和GWG影响的系统综述结果显示，饮食干预对控制GWG和降低GDM发生率有效。

然而，一些研究显示饮食干预并不能预防GDM。Thornton等将257例孕前BMI≥30 kg/m²的孕妇随机分为饮食干预组或对照组，干预组根据研究开始时的体重设计饮食方案并记录每日食物摄入量，2组GDM的发生率差异无统计学意义（9.5%与16.4%，P=0.118）；Vesco等也发现对于肥胖孕妇，包括DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension）饮食模式、饮食日记和饮食辅导的干预对GDM的发生率也无显著影响（11%与12%，P＞0.05）。

由于饮食干预定义广泛，各项研究中饮食干预的异质性较大，对于超重或肥胖孕妇，饮食干预是否可以预防GDM仍未达成共识。

3. 饮食和运动联合干预：对于超重或肥胖女性，饮食和运动联合的生活方式干预在预防GDM中的作用也存在争议。由于各项研究干预方法、干预开始时间、患者依从性等不同，研究结果也存在差异。

有研究表明，采用联合的生活方式干预不能降低GDM的发生率。LIMIT研究（Limiting antenatal weight gain improves maternal health outcomes in severely obese pregnant women）是一项多中心的RCT，2 212例BMI≥25 kg/m²的孕妇随机接受饮食和运动干预或常规孕期保健，2组GDM的发生率差异无统计学意义（14%与11%，RR=1.21，95%CI：0.96~1.52）。英国的UPBEAT（The UK Pregnancies Better Eating and Activity Trial）研究中，1 555例BMI≥30 kg/m²的孕妇随机分配接受饮食和运动干预或常规孕期保健，2组GDM的发生率差异也无统计学意义（25%与26%，P=0.68）。同样，其他相关研究也未发现饮食和运动联合干预会降低肥胖孕妇GDM的发生率。

与以上研究结果相反，芬兰的RADIEL（The Finnish Gestational Diabetes Prevention Study）研究中，293例有GDM病史和/或孕前BMI≥30 kg/m²的孕妇在孕20周前随机分为干预组或常规孕期保健组，其中干预组接受饮食、运动和体重控制的个性化咨询。对年龄、孕前BMI、GDM病史、孕周进行校正后，2组GDM的发生率差异有统计学意义（13.9%与21.6%，95%CI：0.40%~0.98%，P=0.044），适度的个性化生活方式干预使高危孕妇GDM的发生率降低39%。同样，一项针对中国超重和肥胖孕妇的研究也发现，从妊娠8~12周开始的联合生活方式干预，包括运动、饮食和体重增长的建议，可降低GDM的发生率（28.1%与55.9%，P=0.023），并可防止孕妇体重过度增加。

二、膳食补充剂干预

1. 肌醇：肌醇是一种天然存在的环状多元醇，普遍存在于谷物、豆类和肉类中，也可在肝脏中合成。肌醇作为一种细胞内的胰岛素信号调节因子，介导葡萄糖的摄取，具有胰岛素增敏作用，被认为是一种新兴的GDM干预剂。对于超重或肥胖孕妇，当前的证据表明补充肌醇是预防GDM的一种经济有效的方法。Santamaria等将220例BMI＞25 kg/m²且＜30 kg/m²的孕妇随机分为干预组或安慰剂组，干预组自孕早期始每日2次服用肌醇2 g+叶酸200 μg。与安慰剂组（每日2次服用叶酸200 μg）相比，干预组GDM发生率显著下降（11.6%与27.4%，OR=0.33，95%CI：0.15~0.70，P=0.004）。D'Anna等也发现肥胖孕妇自孕12~13周始每日2次服用肌醇2 g+叶酸200 μg，GDM的发生率（14.0%与33.6%，OR=0.34，95%CI：0.17~0.68）和胰岛素抵抗指数（－1.0±3.1与0.1±1.8，P=0.048）显著下降。对于存在其他GDM高危因素（糖尿病家族史、孕早期空腹血糖5.1~7.0 mmol/L、合并多囊卵巢综合征）的女性，补充肌醇也可以显著降低GDM发生率。此外，肌醇已被证明是一种对母儿安全的干预措施，在胎儿神经管发育过程中也发挥重要作用，补充肌醇对预防胎儿神经管缺陷有潜在益处。

2. 益生菌：益生菌是指使用最佳剂量时对宿主健康有益的活微生物，包括乳酸杆菌、嗜酸乳杆菌、双歧杆菌等。益生菌可以通过改善肠道的通透性、减少促炎细胞因子分泌、增加肠道菌群-短链脂肪酸-胰高血糖素样多肽-1的水平，进而改善胰岛素抵抗。对于正常体重的孕妇，研究发现妊娠期使用益生菌可显著降低GDM的发生率。然而，目前的研究并未发现超重或肥胖孕妇补充益生菌可以降低GDM的风险。SPRING研究（the Study of Probiotics IN the prevention of Gestational diabetes）是一项大型RCT，411例BMI＞25 kg/m²的孕妇被随机分为益生菌组或安慰剂组。益生菌组自孕中期开始服用益生菌（鼠李糖乳杆菌和乳双歧杆菌BB-12），2组GDM的发生率差异无统计学意义（12.3%与18.4%，OR=1.62，95%CI：0.91~2.89）。Asgharian等[38]将孕前或孕早期BMI＞25 kg/m²的130例孕妇自孕24周始随机分为益生菌组（嗜酸乳杆菌La-5和乳双歧杆菌BB-12）或常规酸奶组，发现2组GDM的发生率差异也无统计学意义（9%与17%，OR=0.5，95%CI：0.2~1.5）。其他一些研究也表明，对于超重或肥胖孕妇，孕期持续补充益生菌（唾液乳酸杆菌UCC118）4周或使用鱼油联合益生菌均不会影响GDM的发生率。

3. 维生素D：维生素D是一种脂溶性维生素，可促进钙、磷的吸收及新骨生成，主要来源于皮肤合成（D3），也可从海鱼、动物肝脏等食物中获取（D2和D3）。近年来，维生素D因存在预防GDM的潜力受到关注。维生素D可直接作用于胰岛β细胞上的胰岛素受体，刺激胰岛素分泌，调节血糖平衡。孕妇普遍缺乏维生素D，尤其是超重或肥胖孕妇。有一项meta分析显示低水平的维生素D使GDM的风险增加近1倍（OR=1.850，95%CI：1.471~2.328）。对于正常体重的孕妇，研究显示补充维生素D有助于GDM的预防和血糖的控制。而在超重或肥胖的孕妇中，由于相关研究数量少，补充维生素D对预防GDM的效果不确定。DALI试验（vitamin D intervention in the prevention of GDM）是一项旨在研究补充维生素D对超重或肥胖孕妇GDM发生率影响的多中心RCT，研究发现补充维生素D预防GDM的潜力有限，该研究共纳入154例孕前BMI≥29 kg/m²的孕妇，在生活方式干预的基础上随机分配接受1 600 IU/d的维生素D3或安慰剂，干预组在妊娠35~37周时，空腹血糖虽有降低，但2组GDM的发生率差异无统计学意义（37%与39%，P＞0.05）。而国内的一项RCT表明单次肌注维生素D 30万IU可使孕前BMI＞28 kg/m²孕妇GDM的发生率显著下降（13.6%与28.8%，χ2=4.111，P=0.043）。尽管目前没有足够的证据支持补充维生素D对GDM的预防作用，但孕期补充维生素D对母儿的安全性好，且有利于钙的吸收，建议孕期补充维生素D。

三、药物干预

二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，通常用于治疗2型糖尿病和多囊卵巢综合征，近年来广泛用于GDM的治疗。理论上，二甲双胍可通过降低BMI和GWG、改善胰岛素抵抗，预防GDM。但目前相关的研究结果表明，对于肥胖孕妇，二甲双胍可能无法降低GDM的风险。EMPOWaR研究（Effect of metformin on Maternal and Fetal Outcomes in Obese Pregnant Women）将449例BMI≥30 kg/m²的孕妇随机分为干预组或对照组，干预组孕妇从妊娠12~16周始每日服用二甲双胍500 mg，每7天增加500 mg（最大允许剂量2 500 mg），2组GDM （18%与24%，OR=0.728，95%CI：0.414~1.283）、LGA的发生率和GWG及新生儿平均出生体重差异无统计学意义，但干预组更易出现腹泻和呕吐。MOP（the Metformin in Obese nondiabetic Pregnant women）研究中400例BMI＞35 kg/m²的孕妇被随机分为干预组或安慰剂组，干预组孕妇从妊娠12~18周始每日服用二甲双胍3 000 mg，2组GDM的发生率（12.4%与11.3%，OR=1.11，95%CI：0.60~2.04）、LGA、新生儿出生体重中位数差异无统计学意义，干预组GWG更低（4.6 kg与6.3 kg，P＜0.001）。此外，一项纳入3项高质量RCT的meta分析也显示，与安慰剂相比，中孕期开始口服二甲双胍（剂量范围从每日2次、每次500 mg到每日3 g）对肥胖孕妇（未包括超重孕妇）GDM、LGA的发生率、新生儿出生体重均无明显影响，且服用二甲双胍的孕妇更容易出现腹痛、腹泻和头痛等不良反应[50]。同样，Sales等也发现二甲双胍干预对肥胖孕妇GDM的发生率没有显著影响（15.9%与19.5%，RR=3.6，95%CI：－8.0~15.32）。此外，考虑到二甲双胍可以通过胎盘屏障，对胎儿的远期安全性尚不明确。因此，对母亲孕期接触二甲双胍的儿童需要进行长期随访。

四、问题与展望

超重或肥胖女性在妊娠过程中胰岛素抵抗更明显，发生GDM的风险增加，预防GDM有利于减少母儿不良妊娠结局及远期并发症，阻断不良“代谢记忆”从母代向子代的传播。目前研究表明，对于孕前超重或肥胖女性，强化的、医学监督下的运动干预和补充肌醇是预防GDM的有效措施，单纯饮食干预以及联合的生活方式干预对预防GDM有一定益处，但存在争议。目前由于相关研究数量少，没有足够的证据证明补充维生素D在GDM预防中的作用。尽管对于正常体重的女性，补充益生菌和服用二甲双胍对预防GDM有效，但在超重或肥胖女性中，补充益生菌似乎无法预防GDM，可能与益生菌胶囊中微生物数量不足有关。对于肥胖女性，服用二甲双胍未能降低GDM的发生风险，可能是药物改善胰岛素抵抗的作用有限。尽管已有一定的研究支持，但目前仍缺乏充分证据证明各项干预措施在GDM预防中的作用，仍需更多大样本的RCT支持，以明确不同预防措施最佳的干预时间和实施策略。

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