心脏具有非常高的能量需求，约95%的能量是通过线粒体氧化代谢获得，其余5%来自糖酵解 。线粒体氧化代谢的底物主要为脂肪酸和葡萄糖，大约70%和20%的能量分别通过游离脂肪酸和葡萄糖代谢产生，其余的通过酮、乳酸和氨基酸的氧化产生。与葡萄糖氧化相比，脂肪酸氧化需要更多的氧，因此葡萄糖的有氧氧化效率更高2。在正常生理条件下，心肌依靠持续供应的能量为其持续的收缩功能和离子通道活动提供动力（主要用于心肌钙[Ca2+]处理）3，而衰竭的心脏能量代谢会发生显著变化，心衰期间心肌能量含量降低30%~40%，导致收缩功能严重障碍。
为了维持充足的能量供应，心衰时能量代谢的底物逐渐从脂肪酸变为葡萄糖，但葡萄糖糖酵解比有氧氧化更为明显，导致氢离子和乳酸在心肌细胞中过度积累，引起钙超载，从而导致内质网应激和线粒体功能障碍。线粒体氧化代谢功能受损时，葡萄糖氧化的减少比脂肪酸氧化的改变更显著，导致心脏效率降低，进一步加重心肌损伤（图1）。ADP，二磷酸腺苷；ATP，三磷酸腺苷；CPT，肉碱棕榈酰转移酶；ETC，电子传递链；FADH2，黄素腺嘌呤二核苷酸；FAT，脂肪酸转位酶；GLUT，葡萄糖转运蛋白；H+，氢离子；NADH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；PCr，磷酸肌酸；Pi，无机磷酸盐；PDH，丙酮酸脱氢酶；TCA，三羧酸；ROS，活性氧心衰是一种复杂的综合征，影响着全球6430万人，患者预后通常较差。即使指南推荐药物的使用增加，仍有超过1/3的患者在5.5年内死亡。由于心衰具有心肌结构/功能异常、血流动力学改变和神经体液激活等多种特征，掩盖了心脏作为高效能量转换器的这一直观事实，心衰治疗药物常侧重于抑制神经体液激活、调节体液量、改善血流动力学和优化心率控制，而能量代谢这一潜在靶点则被忽略。随着对心衰时心脏能量代谢途径紊乱的认识不断深入，发现心衰晚期阶段，心肌优先代谢底物从脂肪酸转变为葡萄糖，氧化磷酸化减少，糖酵解加速，导致心肌功能与结构异常，即“心肌代谢重构”。因此，以心肌能量代谢作为治疗新靶点来改善心衰预后逐渐受到关注。针对能量代谢重构，新的心力衰竭治疗策略主要在三个重要环节挥发作用。第一是改善心肌底物利用。曲美他嗪可促进心肌葡萄糖代谢，并减少心肌缺血/再灌注损伤。对于射血分数降低的心衰(HFrEF)患者，研究显示曲美他嗪可改善临床症状、心功能及左心室重构。左卡尼丁通过促进心肌由无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，对心衰患者也有一定获益。第二是促氧化磷酸化。辅酶Q10在氧化磷酸化呼吸链中传递电子，促进ATP生成，并有抑制脂质过氧化及调节线粒体功能的作用。Q-SYMBIO研究发现美国纽约心脏病学会(NYHA)分级Ⅲ或Ⅳ级的HFrEF患者补充辅酶Q10可改善症状，减少主要心血管不良事件及死亡风险。第三是改变高能磷酸化合物代谢。细胞氧化磷酸化需要铁的参与，研究发现在左室射血分数(LVEF)≤45%的铁缺乏心衰患者中，使用羟基麦芽糖铁可增加心肌磷酸肌酸合成，改善临床症状。此外，硏究还发现新型降糖药SGLT2抑制剂也具有显著的心衰获益，机制可能与促进酮体代谢和改善线粒体功能等有关。改善心肌代谢药物是一类通过调节底物利用、线粒体功能、ATP合成及转运等发挥作用的药物，其能改善心脏功能和延缓心脏疾病进展，可用于心血管疾病的治疗。那么，冠心病、心衰如何选用改善心肌代谢药物呢？ | |
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| 二甲双胍、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂、胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂、葡萄糖-胰岛素-钾（GIK）等 |
| 辅酶Q10（CoQ10）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、静脉补铁等 |
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曲美他嗪为抗心肌缺血药物，可调节心肌能量底物，抑制脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，改善心肌对缺血的耐受性及左心功能，改善心肌细胞代谢和抗缺血的作用，并增加心脏收缩力、减少缺血再灌注时细胞内离子的改变、减少心肌耗氧、减轻外周阻力、扩张冠状动脉、减少酸中毒及钙超载，可减少心绞痛发作，提高心衰者的能量代谢效率，增强运动耐量，对缺血性心衰者可通过恢复血管内皮依赖性舒张功能、下调血浆炎性反应及心肌钙蛋白水平以减轻心肌损伤，适于冠心病者改善缺血、减轻症状的辅助治疗；作为冠心病者治疗药物（β受体阻滞剂、硝酸酯类药物及钙通道阻滞剂CCB）不能耐受者的替代治疗；合并冠心病的HFrEF者，有助于改善LVEF、NYHA心功能分级、运动耐量，降低心血管再入院和远期死亡风险。与传统抗心肌缺血药物相比，其不影响冠状动脉血流、心率和血压，不减弱心肌收缩，较少引起血流动力学变化，可用于传统抗心肌缺血药物不耐受者，还可用于冠状动脉微循环障碍导致的心绞痛者。推荐平片20mg/次、3次/d，缓释片35mg/次、2次/d；eGFR30-60ml·min-1·1.73m-2时，平片20mg/次、2次/d，缓释片35mg/次、1次/d。总剂量每日不超过180 mg。
主要可引起头晕、食欲不振、皮疹等。禁用于帕金森病、帕金森综合征、eGFR<30ml·min-1·1.73m-2、震颤和不宁腿综合征等运动障碍、严重肾功能损害者。
雷诺嗪为抗心肌缺血药物与选择性晚钠电流抑制剂，有抗缺血和改善心肌细胞代谢的作用，可减少脂肪酸氧化，增加心肌葡萄糖氧化，减少缺血心肌细胞内钙超载，改善舒张期心室壁张力和冠状动脉血流，有抗心律失常作用，并改变心肌能量供应，其能改善运动表现、延长运动时间、减少心绞痛发作、改善心功能，同时在改善微血管性心绞痛（MVA）者症状方面均有一定的作用，适于冠心病者缓解心绞痛的二线用药；冠心病合并射血分数降低的心衰者；冠心病者β受体阻滞剂禁忌、不耐受或不能完全缓解症状时，联用雷诺嗪治疗心绞痛。与β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂CCB合用，能减少糖尿病者心绞痛频率和硝酸甘油的使用。起始剂量500mg/次、2次/d，最大剂量1000mg/次、2次/d。可引起恶心、便秘、头痛、眩晕、疲乏、全身无力、QTc间期延长（与剂量相关）等。禁用于eGFR<30ml·min-1·1.73m-2、肝功能异常者。使用期间注意监测QTc间期。雷诺嗪主要通过CYP3A4代谢，与CYP3A4抑制剂如酮康唑、大环内酯类药物、地尔硫䓬联用时，血药浓度可增加；可使辛伐他汀的血药浓度增加约2倍，避免合用。左卡尼汀又称左旋肉毒碱，属维生素类生理活性物质，是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质。左卡尼汀早期在临床上较广泛地用于治疗血液透析后肉碱缺乏症，可使心肌细胞内能量代谢失衡趋于恢复，提高 ATP 的水平，从而改善心肌缺血，抑制心室重构，改善心功能。研究显示，大剂量左卡尼汀可改善合并严重心脏病的血液透析患者心衰、心律失常、缺血症状及心功能，帮助患者更好地耐受血液透析治疗。
用法用量：每日 1～3 g，分 2～3 次于用餐时服用。注意事项：接受胰岛素或口服降糖药治疗的糖尿病患者，给予左卡尼汀后可造成低血糖症，应监测其血糖浓度。慎用：（1）未透析的肾功能不全者（肾功能不全的患者如果持续高剂量给予左卡尼汀，可能会导致潜在的代谢产物累积）。（2）癫痫或有癫痫发作风险（如中枢神经系统占位或合用可降低癫痫发作阈值的药物）的患者。CoQ10是线粒体酶复合体的辅酶，为抗氧化剂或自由基清除剂，有抗氧自由基及膜稳定作用，其能提高ATP水平，增加心排血量，减少钙离子流失，稳定细胞膜及维持钙离子通道完整，并提高室性心律失常阈值而抗心律失常，同时拮抗醛固酮继而抑制心肌重构，降低外周血管阻力，可改善心衰者心功能及相关症状，减少不良心血管事件发生，降低再住院率和病死率，适于病毒性心肌炎或慢性心衰的辅助治疗。可引起胃部不适、恶心、食欲减退、腹泻、心悸，偶见皮疹。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸是细胞氧化还原反应中的重要辅酶。适应证：冠心病、心肌炎的治疗。禁忌证：对本品过敏者禁用。2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中推荐静脉补充铁剂有助于改善HFrEF合并铁缺乏患者获得耐力和生活质量。适应证：对心功能Ⅱ~Ⅲ级的HFrEF且合并铁缺乏（铁蛋白<100μg/L或转铁蛋白饱和度<20%时铁蛋白为100~300μg/L）的患者。注意事项：罕见但严重的过敏反应。磷酸肌酸是参与细胞能量代谢的重要物质之一，在氧化代谢减慢时为能量供给不足的心肌细胞提供 ATP 再合成的底物，稳定心肌细胞磷脂膜抵抗氧自由基的损害，为ATP的储存和转运形式，其通过水解生成ATP而释放能量，可发挥抗氧化应激和抗凋亡、心脏保护作用，并改善线粒体功能，适于心脏手术时加入心脏停搏液中保护心肌及缺血状态下的心肌代谢异常，保护心肌细胞。研究发现，心肌内磷酸肌酸与 ATP 的比值和心脏的舒张功能呈正相关，磷酸肌酸降低可导致心脏的舒张功能障碍。临床上多将注射用磷酸肌酸钠用于治疗心肌损伤。
用法用量：一次 1 g，30～45 min 内静脉滴注，一日 1～2 次。
注意事项：快速静脉注射 1 g 以上磷酸肌酸可引起血压下降。
禁用于肾功能不全者。肾功能异常者慎用。慢性肾功能不全者禁止大剂量（5-10g）使用磷酸肌酸。
如钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂、葡萄糖-胰岛素-钾（GIK）。
SGLT-2抑制剂可增加肾小管中葡萄糖排泄，降低葡萄糖有氧氧化，降低糖尿病者心血管事件风险，且有利尿、降压作用，是治疗心衰的新型药物，其能降低血容量、提高射血分数、增加心脏能量底物（酮体，游离脂肪酸），有保护心血管作用，可降低2型糖尿病者心衰住院风险，降低射血分数下降的心衰者因心衰住院风险，显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病或有动脉粥样硬化性心血管疾病高危因素的2型糖尿病者主要心血管事件，适于美国纽约心功能分级II-IV级HFrEF伴或不伴2型糖尿病者，在推荐药物治疗的基础上使用以降低心衰住院率和心血管死亡风险；2型糖尿病伴动脉粥样硬化性心血管疾病或动脉粥样硬化性心血管疾病高危因素者，推荐使用以降低心血管事件风险；射血分数降低的心衰者。达格列浄已被FDA批准用于心力衰竭，可降低成人射血分数减低的心力衰竭者的心血管死亡与住院风险。二甲双胍的药物作用为激活肝脏腺苷酸活化蛋白激酶，促进葡萄糖氧化。其适应证为2型糖尿病。药物作用为增加胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空、抑制食欲。降低有心血管和多种危险因素的2型糖尿病的主要心血管事件。 适应证：①GLP-1RA可单独使用，也与除二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）以外的其他降糖药物联合治疗血糖控制不达标的患者；②对合并ACS或极高危心血管疾病风险患者，无论基线糖化血红蛋白或个体化糖化血红蛋白目标值如何，建议联合具有心血管获益证据的GLP-1RA，以降低心血管事件风险。 禁忌证：①甲状腺髓样癌病史或家族史患者；②多发性内分泌腺瘤病2型患者；③eGFR<15mL/min/1.73m2；④过敏；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥合并严重胃肠道疾病（如炎症性肠病、重度胃轻瘫）；⑦有胰腺炎病史或高风险的患者。GIK可增加血浆和细胞葡萄糖摄取及利用，促进葡萄糖氧化，并抑制游离脂肪酸氧化，能改善冠状动脉血流和心肌灌注，可能有助于挽救濒死心肌，防止梗死面积扩大，缩小缺血范围，不推荐常规使用，适于需静脉补液治疗的糖尿病、缺血性心脏病。急性ST段抬高心肌梗死者使用GIK不降低心源性休克发生或病死率。环磷腺苷可发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，并增强心肌收缩，改善心肌缺氧，适于心绞痛、心肌梗死、心肌炎、心源性休克的辅助治疗。建议环磷腺苷40mg溶于5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，1次/d。偶见发热、心悸、心慌、头晕、皮疹。大剂量静脉注射（0.5mg·kg-1·min-1）可引起腹痛、恶心、头痛、四肢无力、手脚麻木、肌痛、背痛、高热等。禁与氨茶碱同时静脉给药。
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