2015年5月，《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）发表的一项随机对照研究发现，对于临床T1~2a (＜4 cm )、N0M0，可手术治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，立体导向放射外科（SABR）与手术相比，预估的3年总生存（OS）率SABR组高于手术组（95%对79%，P＝0.037）,3年无复发生存率类似（86%对80%，P＝0.54），不良事件方面，SABR组3级以上不良事件发生率显著小于手术组（10%对44%，SABR组无患者死亡，手术组死亡1例）。在肿瘤的远处转移率及局部转移率方面，两组均无显著差别。据此，研究提示，SABR或可作为可手术的Ⅰ期患者的临床选择。
研究一经发表，也引起了诸多争议。争议点主要包括：
研究入组的患者数目较少，且中位随访时间较短，SABR的疗效能否在更大的人群中体现并持续，仍有待继续研究；
对于可手术Ⅰ期NSCLC患者，术中常规会进行淋巴结清扫；而行SABR，由于不进行淋巴结清扫，是否会增加患者的淋巴结转移及远处转移？
针对这些质疑，研究的主要作者——美国MD肿瘤中心张玉蛟（Joe Y Chang）教授团队，延长了随访时间，增加了患者数量，并对患者的局部复发、远处复发等指标做了更为详细地追踪随访，于今年3月在《癌症》（Cancer）杂志上发表了最新的结果。
研究对65例不能手术或拒绝手术、通过SABR治疗（50 gy，4f）的Ⅰ期NSCLC患者（中位年龄71岁），中位随访7.2年。结果发现，18例（27.7%）患者在SABR治疗平均14.5个月后，疾病复发。预估的5年局部复发率、区域复发率及远处转移率分别为8.1%、10.9%及11.0%；7年局部复发率、区域复发率及远处转移率分别为8.1%、13.6%及13.8%。在SABR治疗平均35个月后，12例（18.5%）患者出现第二原发肺癌。预估的5年和7年无进展生存（PFS）率分别为49.5%及38.2%；校正后的5年和7年OS率分别为55.7%及47.5%。3例患者（4.6%）出现3级治疗相关的毒性事件，未观察到患者出现4~5级不良事件。
张教授在采访中表示，此项长期随访的结果显示，患者的局部转移和远期转移与2年前Lancet Oncol上的数据相比较，并无显著增加。这也说明，之前对于SABR治疗可能增加患者复发及转移的担忧可能并不成立。
虽未进行淋巴结清扫，但SABR治疗能在转移率方面取得如此鼓舞人心的数据，针对其可能的原因，张教授团队也进行了探索，并将其发表于《自然·临床肿瘤综述》（Nat Rev Clin Oncol）杂志，主要包括以下几种解释：
对肿瘤进行高剂量照射，可以破坏肿瘤的DNA系统，使其DNA无法正常复制，最终使得肿瘤细胞坏死；
已杀死的肿瘤细胞，在体内会成为免疫原，并成为肿瘤特异性疫苗，激发机体免疫反应，攻击原发肿瘤及转移灶；
高剂量照射可破坏肿瘤区血管上皮细胞，激发炎症反应，使肿瘤由对免疫反应弱的“冷”肿瘤，转变为对免疫反应较强的“热”肿瘤，从而使得免疫杀伤细胞及药物更易进入肿瘤发挥作用。
这3个机制，可能为SABR治疗“一石二鸟”的疗效提供了部分解释。未来，还需要更多的研究数据与临床事实来进一步对这些理论进行验证。
除了Cancer发布的这项研究，张教授团队在今年3月，还在《胸部肿瘤学杂志》（J Thorac Oncol，JTO）发表了另一项关于SABR的研究。该研究纳入59例局部复发或单个转移（＜3 cm，适用SABR治疗）的NSCLC患者，使用SABR（50 Gy，4f）治疗，中位随访58.3个月。结果发现，19例（32%）患者在针对复发行SABR后再次复发。预估的5年局部复发率、区域复发率及远处转移率分别为5.2%、10.3%、22.4%；预估的3年和5年PFS率分别为46.2%及41.1%；3年及5年OS率分别为63.5%及56.5%。3例（5%）患者出现3级治疗相关的毒性事件，未观察到4~5级毒性事件发生。
张教授在采访中介绍，复发或转移的NSCLC患者，在临床常被划分为姑息治疗人群，而不太采取根治性积极治疗。然而，对这一人群进行细分，其中仅为单个肿瘤复发或转移的患者，其实仍存有治疗希望。这项发表于JTO的Ⅱ期前瞻性研究，显示对于NSCLC复发、二次原发或单个转移的患者，用根治性的SABR治疗替代常规的姑息性化疗后，其5年的OS率超过50%。该研究首次在前瞻性研究中证实，对于这一选择性人群，通过SABR存在根治希望，且有可能获得与早期肺癌患者相似的生存率，临床不宜过早放弃。
张教授团队同期也在美国放疗协会官方杂志《国际放射肿瘤学生物物理学杂志》（Int J Radiation Oncol Biol Phys）上，发表了另一项针对老年（≥75岁）Ⅰ~Ⅱ期NSCLC患者的研究。研究共纳入772例患者（442例年龄＜75岁，330例年龄≥75岁），在2004年至2014年间通过SABR治疗（50 Gy，4f或70 Gy，10f）。中位随访月55个月，结果发现，在至疾病进展时间（P＝0.419）、肺癌特异性生存（P＝0.275）及毒性事件（P＝0.536）方面，两个年龄组患者无显著差异。年龄≥75岁患者治疗后1年、3年和5年的中位OS率分别为86%、57.5%和39.5%；年龄＜75岁患者治疗后1年、3年和5年的中位OS率分别为87.3%、67.6%及51.5%。在年龄≥75岁的患者中，未观察到4~5级毒性事件发生。
张教授介绍，目前中美均面临着人口老龄化这一社会问题，面对老年肺癌患者，是否应该积极治疗，则是困扰临床的一大问题。为减少治疗（尤其是化疗及手术）相关的痛苦，面对老年患者，临床常常倾向于选择姑息治疗。而此项研究的结果提示，对于年龄≥75岁的患者，SABR治疗效果不逊于年龄＜75岁的患者；更为重要的是，治疗相关的毒性事件发生率较低，治疗相关的痛苦相对可耐受，并不影响患者的生活质量，这就为临床为这一人群提供安全而有效治疗提供了新的选择。
这3项研究，首先证实了SABR在NSCLC治疗中可带来长久的生存获益；其次，其证实在复发肿瘤中，在高选择的人群（局部复发、单个转移）中，SABR可能带来根治希望；另外，对于老年患者，SABR由于其副作用小、毒性低，而疗效可靠，可作为这一类患者临床的重要选择。
——张玉蛟
延伸阅读
张玉蛟博士 Joe Y. Chang, MD, PhD
张玉蛟（Joe Y. Chang, MD, PhD, 网页：http://faculty.mdanderson.org/joe_chang ）医生是国际知名的胸部肿瘤放疗权威，MD安德森(MD Anderson ) 癌症中心胸部肿瘤临床放疗主任，立体放射外科中心主任，德克萨斯大学终身教授, 博士后导师，美国放射科学院肺癌专家组主席, (Chair, American College of Radiology Appropriateness Criteria Radiation Oncology Committee Expert panel in lung cancer)，中美放射治疗和肿瘤学协会主席(President of Sino-American Network for Therapeutic Radiology and Oncology),美国放射肿瘤学协会(American Society for Radiation Oncology, ASTRO)学报高级副主编(Senior Associate Editor, International Journal of Radiation Oncology Biology physics),国际质子重离子治疗协会(PTCOG)胸部专业委员会主任, (Chair, Thoracic subcommittee of Particle Therapy Co-Operative Group), 美国放疗协作组 (RTOG) 肺癌专家. 美国免疫治疗和立体导向放射外科 (Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy, I-SABR) 课题负责人。
张玉蛟教授最重要的三项学术成就：
世界上第一个提出对早期肺癌非创伤性放射手术治疗并完成早期肺癌外科手术和立体放射外科（SABR 剑: Stereotactic Ablative Radiotherapy)国际随机临床的研究。该研究显示放射外科SABR与手术外科相比能取得更好的疗效。该课题研究结果刊登在国际最著名的医学肿瘤杂志《柳叶刀》 上（Chang et al: Lancet Oncology 16:630, 2015; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25981812). 该研究开辟了早期肺癌放射手术根治的先例并提出可以作为手术可切除的早期肺癌的选项之一。该研究结果引发了学术上的各种激烈讨论。在发表不到一年的时间内该论文在国际各种刊物和各种论文中被引用超过 145 次。在国际社会影响 Altmetric 评分中高居所有柳叶刀肿瘤杂志发表论文的前 5%.
世界上第一个从事并完成质子治疗和同步化疗 在 3 期肺癌中的临床研究。结果发表在美国癌症协会官方杂志(Chang et al: Cancer 117:4707, 2011. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21437893) 上，并提出质子治疗进一步优化的策略。世界上第一个将质子调强治疗应用于肺癌并提出对肺癌运动控制和质子调强优化的策略 (Chang et al: International Journal of Radiation Oncology Biology and Physics. 90:809, 2014. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25260491)。首创并领导国际质子重离子协会肺癌专业委员会肺癌质子治疗的共识白皮书和质子调强应用指南 (Chang et al: International Journal of Radiation Oncology Biology and Physics 95:505, 2016. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27084663)。
提出了免疫治疗和立体导向放射外科结合 ，并首创了“I SABR”理论和名称。发表在国际最著名的医学杂志《自然》(Bernstein and Chang: Nature Review Clinical Oncology 2016 Mar 8. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.30. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26951040)上。在发表不到3 个月的时间内，该论文在国际社会影响 Altmetric 评分中高居所有杂志发表论文的前 8%.“ISABR “理论提出（中文译意：我挥剑 ）：用高剂量生物效应的放疗（SABR）对肿瘤的精准打击，既可消灭肿瘤细胞又促使肿瘤相关抗原的释放，激活机体的免疫反应，起到肿瘤疫苗的效果。同时结合应用当代其它免疫治疗以消除肿瘤对机体免疫的抑制。两者的互补结合因而 ISABR 能取得对肿瘤强大的免疫杀伤功能。他主导了世界上第一个 ISABR 对早期肺癌的临床研究。他的团队正进行 ISABR 在晚期和中期肿瘤中的临床研究和应用。
张教授目前在肺癌放射治疗的临床和科研方面(立体放射外科, 免疫放射外科， 质子治疗、调强质子治疗、调强放射治疗、 容积弧形调强放射治疗, 免疫放射外科) 处于国际权威地位，周围性早期肺癌的立体放射外科5年预后已达到手术治疗的水平。张教授主持了多项美国国家级的科研课题，受到美国国立卫生研究院的经费支持。当前，张教授发表 >200 篇SCI专业文章, 参加了21本临床专著的撰写， 其中包括 “Principles and Practice of Radiation Oncology” Lippincott Williams & Wilkins, 是美国当前最有影响的肿瘤放射治疗的专著。此外，张教授主编的“Image-guided radiation therapy for lung cancer”也出版。张玉蛟博士主编的Principles and Practice Image-guided Radiation Therapy for Lung Cancer（《肺癌图像引导放射治疗原理和实践》于2017年出版。曾参加撰写美国肿瘤中心联盟规范诊治指南 (NCCN guidelines).张教授受邀在国际学术大会上作专题发言。作为华裔肿瘤专家，他积极支持国内的肿瘤放疗专业的发展，通过学术合作和培训，已经为中国的权威肿瘤医疗机构培养了100多位专家。
撰写 | 叶译楚 （感谢张玉蛟教授对文章的审阅）
后续我们将继续刊登我国放疗医生及外科医生针对这3项研究的解读，分享其对SABR在我国所面临机遇与挑战的认识，敬请期待～～
联系客服
