新型抗菌药物研究进展

发布日期：2011-08-03 点击数：567

新型抗菌药物研究进展

肖永红

（浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室，浙江 杭州 310003 ）

【摘要】 抗菌药物的研究开发处于相对低谷，而耐药菌感染治疗急需新型抗菌药物，由此所产生的矛盾需要企业、政府与科研部门协调解决。现阶段新型抗菌药物的研究与开发主要在三个方面进行：①通过结构修饰，继续对已有抗菌药物进行深入开发，获得新产品；②利用基础科学研究成果，寻找新的抗菌靶位，设计新的先导化合物，研究全新抗菌药物；③研究抗感染治疗的全新方法，如抗菌肽、噬菌体等。这些有望为耐药菌感染控制提供有效方法。

【关键词】 抗菌药物；耐药性；抗菌靶位

Progress in the Research and Development of New Antibacterial Agents

Xiao Yonghong （State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases of the First Affiliated Hospital to the College of Medicine of Zhejiang University, Zhejiang Hangzhou 310003, China）

ABSTRACT The conflict between the urgent need for new antimicrobial agents against resistant bacteria in clinic and less development of new antibiotics should be resolved by the cooperations among enterprises, government and institutions. The research and development of new antibiotics may focus on the following three aspects: ① developing new antibacterial agents by molecular modification of available antimicrobial agents; ②exploring new antibacterial targets and designing new compounds with antibacterial activity against resistant germs by taking the advantage of the achievements in basic researches; ③research on the alternative approaches for infectious disease therapy. All the efforts are expected to contribute to the control of resistant bacterial infections.

KEY WORDS Antibacterial Agents；Drug Resistance；Antibacterial Target

经70余年发展，抗菌药物的研究已经从针对各种普通细菌转向针对耐药细菌。以下几方面为当今抗菌药物研究和开发的热点：①通过结构修饰，继续对已有抗菌药物进行深入开发，获得了一些新的产品，如替加环素（tigecycline）、头孢吡普（ceftobiprole）、头孢洛林（ceftaroline）、新糖苷(neoglycosides)、赛霉素（cethromycin）和碳青霉烯类等；②利用基础科学研究成果，寻找新的抗菌靶位，设计新的先导化合物，研究全新抗菌药物；③寻找抗感染治疗的新方法[1-4]。

1 通过结构修饰，开发具有抗耐药菌活性的新品种

1.1 β-内酰胺类药物

头孢吡普：瑞士Basilea公司和J&J公司开发的、具有抗耐甲氧西林葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus，MRS）活性的第五代头孢菌素。通过结构改造，特别是头孢菌素母核3位修饰，药物与MRS所特有的青霉素结合蛋白2a具有强大亲和力，抑制细菌细胞壁合成而杀菌。该产品具有一般第三、四代头孢菌素特点，对各种革兰阳性菌、肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌具有良好抗菌活性，对MRS的90%最低抑菌浓度（90% minimum inhibitory concentration，MIC90）为2 mg/L，对肠杆菌科细菌的MIC90为4 mg/L，但对细菌超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）不稳定，对屎肠球菌抗菌活性较差，这一特点使本品临床定位比较困难，在严重感染的经验治疗中可能需要联合其他药物。静脉注射头孢吡普500 mg 后，血药峰浓度为35.5 mg/L，消除半衰期为3.44 h。美国已经批准头孢吡普酯（ceftobiprole medocaril）用于复杂性皮肤软组织感染治疗，500 mg静脉注射，3次/d，有效率为82%，与对照药物（万古霉素联合头孢他啶）相似，2组患者耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）分离率为90%与86%。不良反应少见，主要为恶心、呕吐等胃肠道反应，特殊不良反应为焦糖样异常味觉[5-6]。

头孢洛林：Cerexa 和 Foreast公司联合开发的第五代头孢菌素，抑制细菌青霉素结合蛋白（变异和非变异蛋白）发挥抗菌效果，对各种革兰阳性菌，包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（methicillin-susceptible Staphylococcus aureus，MSSA）、MRSA、异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌（heterogeneous vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus，hVISA）、万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA）、青霉素耐药肺炎链球菌（penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）和肠杆菌也具有抗菌效果，但仍然对产ESBLs和AmpC酶细菌没有抗菌效果，对肠球菌和铜绿假单胞菌抗菌作用弱，对厌氧菌的抗菌效果不确定。本品已完成Ⅲ期临床研究[5，7]。

多尼培南（doripenem）：日本盐野义公司开发的碳青霉烯类药物，对铜绿假单胞菌的MIC90为0.5 mg/L，强于其他碳青霉烯类药物；对肠杆菌科（包括产ESBLs菌株）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、MSSA、溶血链球菌和不动杆菌的MIC90均低于亚胺培南。多尼培南500 mg与美罗培南1 g（静脉滴注，3次/d）治疗复杂性腹腔感染，两者有效率分别为82.8%和85.9%，细菌学有效率分别为81%和82.1%；治疗复杂性尿路感染的有效率为82.1%。不良反应少见，如头痛、恶心、腹泻、静脉炎、皮疹等，艰难梭菌相关性腹泻＜1%。本品与已经上市的其他碳青霉烯类药物没有质的区别[5，8]。

比阿培南（Biapenem）：日本Wyeth公司开发，2002年上市。比阿培南对肾脱氢肽酶比美罗培南稳定，不需要与肾脱氢肽酶抑制剂合用。抗G+菌活性与亚胺培南近似或稍差，优于美罗培南，MIC90相当于亚胺培南的2倍。抗G－菌活性不如美洛培南，与亚胺培南相似或稍强，其MIC90为亚胺培南的1/2 ~ 1/8。抗铜绿假单胞菌活性比亚胺培南强2倍。比阿培南300 mg静脉滴注后，Cmax为17.1 mg/L，t1/2为1h，尿排泄为60% ~ 70%。比阿培南的临床疗效与亚胺培南相当，对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌引起的慢性支气管炎急性加重、感染性支气管扩张伴感染；大肠埃希菌和脆弱拟杆菌引起的腹腔内感染；大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和粪肠球菌引起的尿路感染等都可获得很好的疗效。本品不良反应发生率低，惊厥发生率低于亚胺培南和美洛培南[1]。

厄他培南（Ertapenem）：由Merck公司开发的可用于社区感染的碳青霉烯类抗生素，对人类的肾脱氢肽酶稳定，半衰期长，可一天一次用药。本品对常见社区获得性感染G＋菌、G－菌、兼性厌氧菌和包括拟杆菌属在内的厌氧菌具有强大的抗菌活性。但对铜绿假单胞菌、不动杆菌和肠球菌活性较弱 。对β-内酰胺酶的诱导作用弱。健康受试者单剂量静脉滴注1.0 g后，Cmax为155 mg/L，与人血浆蛋白结合率≥95%，有浓度依赖特性，血浆蛋白结合率随血药物浓度增加而降低。48 h内尿回收率42%，主要由肾清除，76%的代谢产物从尿排出，24%从胆汁排出，消除半衰期为4.9 h。本品对于敏感致病菌引起的复杂的腹腔感染、皮肤软组织感染、尿路感染、盆腔感染和肺部感染，以及严重的肠杆菌科细菌、厌氧菌和肠球菌感染等都具有良好疗效。而且厄他培南不良反应轻，包括腹泻(5.5%)、头痛(2.2%)、女性阴道炎(2.1%)、静脉炎/血栓性静脉炎(1.3%)以及呕吐(1.1%)等。有研究发现本品替代三代头孢菌素可以降低病区产ESBL细菌发生率[9]。

Topopenem：日本第一三共制药有限公司开发的具有抗MRSA活性的碳青霉烯类药物，对铜绿假单胞菌也具有强大抗菌作用，包括对AmpC过度表达、OprD2缺失及MexAB-OprM激活的耐药菌株也具有抗菌活性[10]。

1.2 酮内酯类（ketolides）

由大环内酯类抗生素衍生的新型半合成抗生素，抗菌作用机制与大环内酯类抗生素相似，但其结构中的酮功能团可克服细菌对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素类（maerolides lsneosamsds streptogramsns，MLS）的耐药机制，内酯环C11、12位烷基/芳基-氨基甲酸酯侧链部分的加入又增大了药物分子与细菌核糖体的结合能力，使其具有抗革兰阳性球菌的优势，耐药性低。该类药物对红霉素敏感或耐药的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、链球菌属和肠球菌等均有良好的抗菌作用。与红霉素未见交叉耐药，对具有ermA、ermB和mefE'/A型红霉素耐药或青霉素耐药细菌有抗菌作用。酮内酯类对流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他莫拉菌、肺炎支原体和肺炎衣原体有一定抗菌作用[1，11]。

已上市的泰利霉素（telithromycin）由于有严重肝损害的不良反应，应用受到严格限制。一些正在研发的产品，包括赛霉素、HMR-3004、HMR-3562、HMR-3787和TE-802等，与泰利霉素有类似的抗菌特点[11]。赛霉素由雅培公司和Advanced Life Sciences公司共同开发。对各种呼吸道感染病原体具体强大抗菌活性，特别是对链球菌抗菌作用突出，0.5 mg/L可抑制90%以上的各种肺炎链球菌与化脓性链球菌，包括对大环内酯耐药菌株，对部分耐泰利霉素链球菌也具有抗菌作用。治疗社区获得性肺炎与慢性支气管炎急性加重的有效率分别为82% ~ 96%与84% ~ 90%，迄今没有发现严重肝损害作用[1，12]。

1.3 喹诺酮类

喹诺酮类药物临床应用广泛，抗菌谱广，但细菌耐药现象严重。虽然通过结构改造可以获得大量新型化合物，但其本身存在的严重交叉耐药特点并没有得以克服，对其他耐药菌也不能发挥作用，近期难以获得具有抗耐药菌的喹诺酮类。新近开发的产品有delafloxacin、finafloxacin、zabofloxacin、garenoxacin、nemonoxacin和ozenoxacin等，其中后三者为无氟喹诺酮类，软骨毒性不明显，可能开发儿童适应证[13-14]。

西他沙星（Sitafloxacin）： 日本第一三共制药公司开发，2008年在日本上市，用于泌尿道和呼吸道感染，商品名Gracevit。本品属于超广谱氟喹诺酮类药物，对革兰阳性、阴性和厌氧菌都具有抗菌活性，特别是对氟喹诺酮类耐药菌株、MRSA、青霉素不敏感肺炎链球菌、肠球菌也具有抗菌作用；抗厌氧菌作用于亚胺培南、甲硝唑相当。口服吸收良好，生物利用度为84% ~ 94%，不受进食影响；口服50、100 mg后，血峰浓度分别为0.51、1.00 mg/L，表观分布容积1.88、1.84 L/kg，蛋白结合率为50%；药物主要经肾脏排泄，消除半衰期4.5 ~ 5 h。临床研究每日400 mg治疗肺炎疗效和亚胺培南500 mg每日3次相当；主要不良反应包括胃肠道反应和肝酶升高，白种人中光敏反应较多，但住院患者发生率低，QTc延长不明显[15]。

加雷沙星（Garenoxacin）：日本富山化学与大正制药公司共同开发，2007年在日本上市（商品名Geninax）。为6位去氟喹诺酮类，对革兰阳性、阴性菌，厌氧菌，支原体，衣原体和结核分支菌具有抗菌作用，对葡萄球菌、肺炎链球菌和非典型病原体作用强于莫西沙星，对肠杆菌科细菌活性与氧氟沙星相似，对厌氧菌活性稍弱于甲硝唑。本品口服吸收好，生物利用度43% ~ 96%，消除半衰期13.3 ~ 17.8h，30% ~ 50%以原形从小便排泄。400 mg，qd治疗呼吸系统感染有效率91% ~ 93%，细菌清除率94%。加雷沙星主要不良反应包括恶心、腹泻、头痛、眩晕等；动物实验软骨毒性低于氧氟沙星[14]。

奈诺沙星（Nemonoxacin）：美国P&G公司开发，国内由台湾泰景制药公司进行临床研究，为6位去氟喹诺酮类。体外抗阳性菌活性优于左氧氟沙星，抗阴性杆菌活性与左氧氟沙星相当。本品口服耐受性良好，单次给25 ~1 500 mg后，血药浓度与剂量成正比，药物血浆蛋白结合率16%，消除半衰期9 ~ 16 h。500 mg、750 mg每日一次给药治疗社区获得性肺炎，临床治愈率分别为88%和92%，细菌清除率84%和92%，患者耐受性良好。本品在我国处于Ⅲ期研究阶段[16]。

安妥沙星（Antofloxacin）：由上海药物研究所与安徽环球制药有限公司共同研发的一类创新药物，该药通过对左氧氟沙星结构改造而来， 两者区别在于安妥沙星在8位氨基取代。安妥沙星体外抗菌作用与左氧氟沙星相似，对MRSA的活性较环丙沙星、氧氟沙星、司巴沙星和洛美沙星强8 ~ 16倍。对A、B组链球菌的作用较环丙沙星、洛美沙星等强2 ~ 8倍。对多数革兰阴性菌作用与环丙沙星、氧氟沙星、司巴沙星和洛美沙星相似或强。对脆弱拟杆菌的抗菌作用也较环丙沙星、氧氟沙星、和司巴沙星强。健康志愿者具有良好耐受性，人体全面QTc研究结果显示，安妥沙星对心脏毒性低于莫西沙星；单次口服200 ~ 500 mg后，血Cmax为1.89 ~ 4.32 mg/L，消除半衰期t1/2为20 h，48 h小便排泄率50%左右；Ⅱ、Ⅲ期临床对慢性支气管炎急性加重、社区获得性肺炎、肾盂肾炎、皮肤化脓性感染等取得良好疗效，总体有效率在85%以上，与对照药物左氧氟沙星相似；主要不良反应为消化道反应、极个别患者有皮疹、转氨酶轻度升高等。2009年在我国上市[1，17]。

1.4 甘酰胺环素（glycylcyclines）

替加环素为辉瑞（原Wyeth）公司开发的四环素衍生物，具有超广谱抗菌作用，对革兰阳性和阴性菌、厌氧菌及临床常见耐药菌，包括MRSA、耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant enterococci，VRE）、PRSP、产ESBLs肠杆菌等具有抗菌活性，但对铜绿假单胞菌和变形杆菌抗菌作用较弱。细菌所产生的四环素主动外排耐药机制对其无效，对四环素耐药细菌有抗菌作用。替加环素治疗皮肤软组织感染有效率为83.3% ~ 100%，万古霉素联合氨曲南对照组有效率为73.5% ~ 90.7%。替加环素对腹腔感染治疗的有效率为73.3% ~ 100%，亚胺培南为70.6% ~ 96.6%，细菌清除率均在90%左右。患者对本品耐受性良好，不良反应发生率约为3%，主要为头痛、发热、消化道反应及转氨酶增高等[18-19] 。

由于对碳青霉烯类耐药细菌日益增加，特别是各种产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌流行，导致临床寄希望于替加环素在这类细菌感染治疗中发挥作用。虽然体外报道产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌对替加环素有60% ~ 100%的敏感性，但临床缺乏系统研究，在个别病例报道中，也多采用联合用药的给药方案，部分患者治疗有效，值得进一步深入研究[20]。

基于替加环素的成功开发，药物研发机构积极开展结构修饰以获得更强抗菌效果的药物。美国Tetraphase利用自身建立的合成平台，成功获得多个含氟四环素类衍生物，其中fluorocycline(TP-434)可能进入临床研究。该化合物抗菌谱与替加环素相似，抗菌活性为替加环素的2 ~ 4倍；对小鼠大肠埃希菌菌血症治疗的50%保护剂量（PD50）为1.2 mg/L，替加环素为3.5 mg/L；两者对金黄色葡萄球菌感染的PD50分别为3 mg/L和17 mg/L[21]。

1.5 氨基糖苷类

美国Achaogen公司通过西梭米星结构修饰获得的ACHN-490属于neoglycosides，具有对产氨基糖苷类钝化酶的葡萄球菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌的抗菌活性。对产KPC型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌，庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星和ACHN-490的MIC90分别为≥64、≥64、32、1 mg/L。该药物已完成Ⅰ期临床研究，处于Ⅱ期临床研究阶段[22]。

1.6 糖肽类

万古霉素和替考拉宁临床应用已经分别达 50和30余年，除肠球菌外，革兰阳性菌耐药少见。oritavancin和telavancin为万古霉素衍生物，dalbavancin为替考拉宁衍生物。与第一代糖肽类药物相比，第二代糖肽类药物分子亲脂性增强，且互相之间可以形成二聚体，药物以二聚体形式与细菌细胞膜结合，提高了对细菌细胞壁合成的抑制作用，抗菌活性得以增强，对各种细菌的MIC明显降低。Oritavancin和telavancin还具有对vanA和vanB型耐药肠球菌的抗菌作用。第二代糖肽类药物药理学特征的另一变化在于和人体蛋白质结合率显著增加，消除半衰期延长，oritavancin的消除半衰期甚至超过300 h。Telavancin已经在美国被批准为皮肤软组织感染治疗药物，其他2种药物处于不同临床研究阶段[1，3，18，23]。

Telavancin：美国Theracance公司开发的脂糖肽类药物，为万古霉素衍生物，2009年在美国上市（商品名Vibativ），用于复杂性皮肤软组织感染。本品主要对各种革兰阳性球菌具有抗菌作用，包括金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、溶血性链球菌等，对万古霉素不敏感的葡萄球菌和肠球菌也具有一定的作用。本品属于浓度依赖性抗菌药物。单次与多次静脉注射10 mg/kg后，健康人血药峰浓度分别为93.6和108 mg/L，表观分布容积分别为145和133 mL/kg，消除半衰期分别为8.0和8.1 h。药物血清蛋白结合率为90%，76%药物经肾脏排泄。与万古 霉素1 g，q12h比较，10 mg/kg telavancin静脉滴注治疗复杂性皮肤软组织感染，万古霉素治愈率为71.6% ~ 74%，telavancin治愈率为72.5% ~ 74.7%，两者MRSA感染治愈率分别为85.9%和87%。主要的不良反应为胃肠道反应、味觉异常、泡沫尿等，肾功能不良发生率高于万古霉素。本品为冻干制剂，含羟丙基- β-环糊精（为药物含量的10倍），肾功能不良患者使用本品可能导致环糊精蓄积[23-24]。

Dalbavancin：为替考拉宁衍生物，由美国Vicuron公司研发。本品抗菌谱与替考拉宁相似，抗菌活性更强，对耐万古霉素金黄色葡萄球菌有效，但对万古霉素耐药肠球菌抗菌活性差。本品有较长的半衰期，静脉注射15 mg/kg，血清中峰值可达312 mg/L，半衰期为149 h，在临床中可一周给药1次。该产品治疗复杂的皮肤/软组织感染与导尿管引起的血液感染，药物耐受性良好。一项随机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究，完成研究的1 580例患者中，854例为复杂性的皮肤软组织感染患者。第一天静脉滴注本品1 000 mg，第八天再滴注500 mg，与利奈唑胺治疗14 d比较，结果两组所有可评价患者的有效率分别为88.9%和91.2%。本品耐受性良好，患者不良反应主要为胃肠道反应[23，25]。

2 具有新型作用机制的抗菌药物

2.1 达托霉素（daptomycin）

达托霉素是第一个被批准上市的、作用方式不同于其他抗生素的一种具有环状结构的脂肽类抗生素。它通过结合细菌的细胞膜，改变细胞膜电位，使其快速去极化，从而阻断细胞膜输送氨基酸，抑制细菌DNA、RNA和蛋白质的合成。对革兰阳性菌，包括MRSA、hVISA和VRE有抗菌活性。临床上主要用于革兰阳性菌皮肤感染、血流感染与右侧心内膜炎，常见的不良反应有胃肠道功能紊乱、注射部位反应、发热、头痛、失眠、眩晕、皮疹和血磷酸肌酸激酶上升等。本品对肺表面活性物质不稳定，不适于肺部感染治疗[26]。

2.2 ■唑烷酮类（oxazolidones）

■唑烷酮类是化学合成抗菌药物，通过与细菌50S 核糖体亚单位结合，选择性地抑制细菌转录的始动而发挥抗菌作用。

利奈唑胺（linezolid）为此类药物中第一个上市产品，具有广谱的抗革兰阳性菌作用，包括多重耐药肺炎链球菌、MRSA和VRE。它对金黄色葡萄球菌的MIC90≤4 μg/mL，对肺炎链球菌的的MIC90≤2 μg/mL。本品可口服和静脉注射，口服吸收良好，临床有序贯治疗的用法，用于治疗由青霉素耐药和多重耐药的肺炎链球菌肺炎、MRSA所致复杂和单纯的皮肤和软组织感染或VRE感染。利奈唑胺安全性好，主要不良反应为恶心和呕吐等消化道反应，部分患者发生可逆性骨髓抑制[27]。由于这类药物抗菌机制单一，细菌可以通过简单的抗菌靶位点突变而出现耐药。利奈唑胺上市后，已经有金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌耐药的报道，临床必须合理使用[28]。

2.3 其他新靶位与化合物

NXL-104是瑞士Novexel公司开发的非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂（trans-7-oxo-6-(sulfooxy)-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-carboxamidesodium salt），对A、C类β-内酰胺酶具有确切的抑制作用，对D类酶具有部分抑制作用，对KPC碳青霉烯酶也具有抑制效果，但该化合物本身不具有抗菌作用。AstraZeneca公司把该化合物与头孢他啶或头孢洛林配伍成复方制剂，目前正处于临床前研究阶段[29]。

其他处于非常早期研究阶段的抗菌化合物还包括细菌脂肪酸合成抑制剂（如AFN1252、CG400549和MUT0 56399）、肽脱甲酰酶抑制剂（如GSK1322322）、甲基tRNA抑制剂（如RX100472）、LpxC抑制剂（如CHIR-090）、群体感受系统抑制剂（如LED209）、Ⅲ型分泌系统抑制剂（如MBX-1641和MBX-1684）及细菌外排泵抑制剂等。

3 新型抗真菌药物

两性霉素B脂类制剂：包括两性霉素B脂质复合体（amphotericin B lipid complex，Abelcet，ABLC）、两性霉素B胶质分散体（amphotericin B colloid dispersion，Amphotec，ABCD）、两性霉素B脂质体（liposome amphotericin B，AmBisome，L-AmB）。与两性霉素B常规制剂相比，三者的抗菌谱和抗菌作用与两性霉素B常规制剂相同，但毒性反应明显降低。该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织、肝、脾和肺组织中，肾组织浓度减少，低血钾少见，肾毒性均低于常规制剂；②临床可应用较高剂量，一般3 ~ 6 mg/（kg·d），滴速相对快；③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好；④脂类制剂的剂量为常规制剂的3 ~ 5倍时，治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿[30-31]。

伏立康唑（Voriconazole）：辉瑞公司开发，从氟康唑衍生出来的新一代三唑类抗真菌药，抗菌谱广、抗菌作用强。对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）、新型隐球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性；对一些霉菌，如曲霉、尖端赛多孢霉、镰刀菌、皮炎芽生菌以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，对足放线病菌属、镰刀菌属也具有抗菌活性，对克柔念珠菌少数菌株及一些接合菌则无抑制活性。其抗新型隐球菌的活性比氟康唑高16倍，相似于酮康唑，比伊曲康唑高2倍。本品口服后迅速吸收，生物利用度高达96％，蛋白结合率58%，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后1 ~ 2 h服用。给予负荷剂量后，24 h内其血药浓度接近稳态浓度。在组织内分布广泛，组织内药物浓度高于血浓度，分布容积4.6 L/kg，可通过血脑屏障分布到中枢神经系统。本品消除半衰期为6 h，可在肝脏内广泛代谢，80% ~ 90%的药物以无活性的代谢产物从尿液排出，尿中原形药物低于5%。本品血药浓度个体差异明显，临床需要进行血药浓度监测以确定有效药物浓度。本品主要用于曲霉属及念珠菌属引起的严重真菌感染等。最常见不良反应为可逆性视觉障碍（12% ~ 30%），如视觉改变、视觉增强、视力模糊、色觉改变或畏光等，也见发热、皮疹（6%）、恶心、呕吐、腹泻、头痛、腹痛、外周水肿、转氨酶升高（13.4%）等。使用时应注意监测视觉功能、监测肝肾功能[32]。

拉夫康唑( Ravuconazole)：由日本Eisai公司开发的新型三唑类抗真菌药物，其化学结构与氟康唑及伏立康唑相似，对多种致病真菌具有具有广谱、强效活性。本品对念珠菌包括克柔念珠菌、热带念珠菌以及新型隐球菌、曲霉、尖端赛多孢霉、暗色真菌等均有良好的抑制作用，对镰刀菌、接合菌等也有中度抑制作用。对念珠菌的活性高于氟康唑和伊曲康唑，且对氟康唑耐药的白色念珠菌、克柔念珠菌等具有较高活性；对烟曲霉菌的活性与两性霉素B相当，但强于伊曲康唑，目前还没有发现对拉夫康唑耐受的烟曲霉菌株。镰刀菌属、孢子丝菌属对其耐药。本品生物利用度高，半衰期长（83 ~ 157 h）。连续多次给药可致药物10倍量的蓄积。临床用于治疗曲霉菌病、念珠菌病和隐球菌病，包括耐氟康唑的白色念珠菌所致肺念珠菌病。不良反应与其他唑类抗真菌药相似，头痛是最常见的副作用[33]。

泊沙康唑(Posaconazole)：由Schering-Plough公司开发的新型广谱抗真菌药，从伊曲康唑结构基础上衍生出来的，只有口服制剂。本品抗菌谱广，对曲霉菌、荚膜组织胞浆菌、离蠕孢、接合菌、镰刀菌以及常见的酵母类致病真菌如各种念珠菌、新型隐球菌等都有较强的抗菌作用。泊沙康唑对大多数真菌的活性强于氟康唑、伊曲康唑和酮康唑。泊沙康唑对曲霉菌的活性与两性霉素B 相当，优于氟康唑和酮康唑；对两性霉素B耐药曲霉菌的活性优于伊曲康唑。但对光滑念珠菌、克柔念珠菌及耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌作用较差。与伊曲康唑相比，泊沙康唑另一个显著优点是它能较好透过脑脊液屏障，在脑中具有较高的药物浓度。在不同动物体内的半衰期为7 ~ 23 h，肝功能异常时本品吸收和消除的时间均延长。随餐口服本品50 ~ 400 mg/d，持续14 d，仅在第1天为bid，每次400 mg，其群体药动学符合一级吸收与消除的一室模型，平均清除率为31.3 L/h。临床用于难治或对其他疗法不能耐受的病人，治疗侵袭性真菌感染（如曲菌病、镰刀菌病及接合菌病）。给药方法：每日总量为800 mg，分2次或4次服用。不良反应与其他唑类抗真菌药相似，恶心、腹泻、乏力、肠胃气胀、眼痛等[33-34]。

卡泊芬净 (Caspofungin)：是棘白菌素(echinocandins)的第一个上市品种 (Ｍerck公司开发)，通过非竞争性抑制β(1，3)D糖苷合成酶，破坏真菌细胞壁糖苷的合成发挥抗菌作用。本品对包括曲霉和念珠菌属在内的真菌均有良好的抗菌作用，对白念珠菌具有良好的抗真菌活性，对其他念珠菌，如热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等的MIC也多数在1 mg/L以下，作用明显优于吡咯类抗真菌药和氟胞嘧啶，与两性霉素B相似；对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉等曲霉属也具有良好的抗真菌活性。由于新型隐球菌不含β(1，3)D糖苷合成酶，故对卡泊芬净天然耐药。本品口服不吸收，单剂静脉滴注卡泊芬净70 mg后，平均血药浓度为12.4 mg/L，24 h后为1.42 mg/L，消除半衰期9.29 h。以首日70 mg继以50 mg/d静滴卡泊芬净共14ｄ，稳态血药浓度9.94 mg/L，稳态时AUC为100.47 mg·h/mL。肝、肾和大肠组织的药物浓度明显比血浆高，肝脏中的浓度甚至达到血浆中的16倍。小肠、肺和脾的浓度与血浆相似，而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度。静滴卡泊芬净27 d后，35%的药物与代谢物从粪便中排出，41%从尿液排出。其中约1.4%的剂量以原形从尿液中排出。临床主要用于念珠菌感染和曲霉病替代治疗。不良反应包括发热、恶心、呕吐以及与静脉注射相关的并发症、蛋白尿、嗜酸性粒细胞升高、转氨酶升高等[34]。

米卡芬净（Micafungin）：日本安斯泰莱公司生产，对所有实验菌株的MIC均在0.015 ~ 1 μg/mL范围内；念珠菌敏感性顺序为：白色念珠菌＞平滑念珠菌＞热带念珠菌＞葡萄牙念珠菌＞克柔念珠菌＞近平滑念珠菌。本品对新型隐球菌、丝孢酵母属无抑菌活性。临床可单独或与其他全身性抗真菌药物合并用于对目前临床常用抗真菌药不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗，以及造血干细胞移植病人的预防用药。不良反应包括发热、恶心、呕吐、嗜酸性粒细胞升高、转氨酶升高等。

阿尼芬净（Anidulafungin）：由礼来公司合成，具有较宽的抗真菌谱，包括近平滑念珠菌、烟曲霉菌、皮炎芽生菌和荚膜组织胞浆菌等；临床用于念珠菌感染及与其他药物联合治疗曲霉菌病。不良反应包括发热、恶心、呕吐以及与静脉注射相关的并发症、蛋白尿、嗜酸性粒细胞升高、转氨酶升高等[33-34]。■

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