文章来源：中华肝脏病杂志, 2017,25(05): 336-338
作者：王庆 周华邦 胡和平
摘要
尽管肝内胆管细胞癌（ICC）发病率较低，但它是继肝细胞癌后最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，而且，近几十年来发病率及其病死率呈明显上升趋势。一方面，由于缺乏特征性的临床症状、特异性的肿瘤标志物以及影像学表现，早期诊断极为困难；另一方面，该肿瘤具有高度恶性的生物学行为，肝外转移早，即使手术切除，术后常常较早复发，患者总体预后极差。遗憾的是，由于其发病率较低，患病人数相对较少，临床上对其重视不够；由于临床资料、标本缺乏，对ICC的研究也不够深入，发病机制仍不清楚。现就近年来ICC的新进展进行探讨，主要包括发病危险因素、分子机制、新的诊断标志物、治疗（包括分子靶向药物）等，旨在提高人们对ICC的理解与认识。
肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是发生于胆管二级以下分支的腺癌，也是次于肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的第二位原发性肝脏恶性肿瘤，约占原发性肝癌的10%～20%[1]。ICC发病率存在明显的地域性差异，但在全世界绝大多数国家其发病率呈逐渐上升趋势。由于该病早期诊断极为困难，目前又无确切有效的非手术治疗方法，加上该病具有高度恶性的生物学行为，导致多数患者就诊后短期内死亡，即使行根治性切除，术后5年总生存率也仅为30%左右[2]。因此，重视与加强ICC的研究是提高其诊治水平，改善其预后的重要措施。
一、ICC起源：
传统认为，ICC起源于肝内胆管上皮细胞，而近来的研究结果证实，ICC还可起源于肝细胞、干细胞以及胆管旁腺体细胞[3]。不同的细胞起源，完全可能造成不同的生物学行为，因此，对每一个ICC患者，判断其细胞起源可能对于个体化诊疗起到一定作用。
二、高危因素的研究与监测：
早期诊断困难，69%患者在诊断时已为Ⅲ、Ⅳ期[1]。既往研究结果提示ICC的发生主要与肝吸虫、原发性硬化性胆管炎、肝内胆管结石相关，与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）、丙型肝炎病毒慢性感染无关，但近期研究结果显示，HBV、丙型肝炎病毒感染也是ICC发生的高危因素[4]。在我国，ICC发生的主要危险因素包括：肝内胆管结石、HBV感染（包括隐源性HBV感染），以及各种原因特别是HBV所致的肝硬化等[5,6]；对这些高危人群的监测将有助于ICC的检出，提高其早期诊断率。
三、发病机制的研究：
对于HBV感染相关的ICC，其发病机制可能与HCC存在着许多相似性，包括发病年龄、性别，以及肝炎、肝硬化等方面，近期有报道HBV相关ICC患者p53突变率较高，也与HCC一致，说明两者有相似的发病分子机制。而未感染HBV的ICC则不然，KRAS突变率高，几乎仅见于未感染HBV的ICC，表明未感染HBV的ICC可能存在另外的发病机制[5,7]。一组国际上最大系列ICC基因突变谱的研究结果证实：ICC相关突变基因25个，其中8个为可能的驱动基因：p53、KRAS、IDH1、PTEN、ARIDA、EPKK1、ECE2、FYN；同时还发现存在线粒体基因(如MT-ND4、MT-ND5、MT-CO1、MT-ND1、MT-ND6及MT-CO3等)的突变，以及三条信号转导通路KRAS/PI3K、p53/细胞周期通路、转化生长因子β/Smad-4通路因子的突变，这为ICC的发生提供了重要理论基础，也提示Warburg效应在ICC发生中可能起到重要作用[6]；该研究结果为今后血清学诊断与靶向治疗提供了重要的基础。
四、ICC临床诊断：
ICC早期多无明显症状，如有症状也无特异性，CA19-9、癌胚抗原是目前较为有效的血清学指标，尤其是CA19-9≥1 000 U/ml，可能与转移相关，但胆道梗阻、肝内胆管结石、肝硬化等也可升高，且其灵敏度、特异度均不理想，分别为62%、63%[7,8]。有报道认为CYFRA21-1的特异度可能高于CA19-9，MiRNA-21、MiRNA-221等非编码RNA也可能成为诊断标志物，但均需深入探讨[9,10,11]。
明确诊断主要依赖于影像学和病理学检查，影像学检查对病灶大小、多少、部位、分期的判断，及治疗方法的选择都有重要意义[12]。但影像学检查各有特点，应根据临床需要选择。通常，超声检查是基本的筛查方法；磁共振成像对ICC定性诊断可能优于CT，同时对肝内病灶的诊断以及界限判断有利；CT对血管侵犯以及局部淋巴结转移有较好的作用；正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET-CT）对肝外病灶的发现有较好的价值。
五、ICC治疗：
手术依然是ICC治疗的首选方法，但首诊时仅15%的患者有手术机会[13]；且手术后5年生存率为25%~35%[14]。肝移植是否作为ICC适应证一直存在争议，主要是5年生存率仅10%~18%。近年有报道，严格选择[8,9]。射频消融治疗ICC的效果虽不及HCC，但对
六、ICC靶向治疗：
到目前为止，ICC无标准的靶向药物，但随着突变基因检测技术的进步，以及药物研究的进展，使得精准治疗成为可能；应用新一代测序技术对新鲜冻存的ICC组织进行外显子测序，或通过对ICC组织切片深入研究寻找突变基因，及从外周血中寻找循环肿瘤DNA，并根据突变基因，选择有效药物，这已使部分患者的肿瘤得到控制，生存期延长。但肿瘤的异质性，以及有无针对性药物、药物诱发的耐药等，依然是非常复杂且必须面对与研究的问题。同时ICC有较高的程序性死亡配体1（programmed death ligand-1, PD-L1）的表达，这为今后PD-1及PD-L1的应用奠定了基础[15]。未来，模式动物(PDX)完全可能为ICC敏感药物的筛选提供重要的研究模型。
参考文献（略）
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