严重院内感染的抗感染治疗策略（下篇）：抗生素的恰当选择与优化

仅供医学专业人士参考阅读

脓毒症是导致重症患者死亡的重要原因，早期正确识别并及时给予经验性抗感染治疗是改善患者预后的重要措施。

据统计，全球每年脓毒症患者数超过1900万，其中有600万患者死亡，病死率超过1/4。而存活患者中，还有约300万人存在着不同程度的认知功能障碍。

既然脓毒症如此常见且凶险，那么临床中我们应该如何识别此类患者并对其进行正确的诊断和治疗呢？2021年11月，Josep Mensa等在Revista Espa ola de Quimioterapia杂志发表综述文章“Recommendations for antibiotic selection for severe nosocomial infections”。上篇，我们详细讲解了脓毒症的早期识别和鉴别诊断。今天，我们将主要讨论如何做好脓毒症患者初始抗感染治疗的恰当选择和优化。

抗生素选择的推荐

▎1.推荐策略

图1的推荐意见用于满足以下条件的可疑院内感染患者：

（a）符合脓毒症或感染性休克标准；

（b）满足两条及以上全身炎症反应综合征（SIRS）标准，Charlson指数≥4并且降钙素原（PCT）>10mg/ml或C反应蛋白（CRP）≥200mg/L。若可疑院内感染患者没有做出正确的治疗选择，死亡风险显著增高。

在决定初始经验性抗生素治疗时，患者情况如下：

（1）感染灶的细菌负荷量预期非常高；

（2）引起感染的病原菌及其敏感性特征未知；

（3）不能明确体表分布容积（Vd）增加的幅度，以及肾小球滤过率变化的方向；

（4）不确定患者距离不可逆器官损害有多近。预期器官功能储备极低，如果不接受恰当的治疗可能会迅速恶化。

图1 严重院内获得性感染的抗生素治疗指南

感染部位的细菌负荷量越高，抑制微生物生长所需的抗生素浓度就越大，选择性耐药突变体的可能性就越大。在可行的情况下，应该尽快采用物理方法来降低感染细菌负荷量，例如引流、清除梗阻、清创和/或移除感染性的植入物。

需要注意的是，应该及时纠正引起感染的解剖异常。若感染灶边界明确且易于处理，则应经皮引流，尽量避免因手术创伤而引起的炎症反应增加。总体而言，内镜下胆管引流或经皮肾造瘘术优于手术。

在脓毒症或感染性休克患者中，从诊断到感染灶控制延迟超过6小时、12小时或任何程度的延迟都与死亡率显著增加相关。在一项包含3663例脓毒症和感染性休克患者的研究中，感染灶得到有效控制的脓毒症患者死亡率更低，但感染性的胰腺坏死是个例外，这类患者如果病情稳定，可以推迟手术，以便充分划定坏死组织的界限。

以下是初始抗菌药物策略推荐：

必须尽可能对接近100%的潜在相关微生物具有活性；
只要可行，方案应该包含β-内酰胺类抗菌药物；
对于脓毒症患者，应该根据抗菌药物的药代/药效学（PK/PD）参数，尽快以最佳剂量、输注时间和间隔给药。

对脓毒症和感染性休克患者进行的几项研究表明，基于病原体的体外敏感性实验，19%-30%患者最初的经验性抗菌药物治疗并不合适。同样，在一项针对菌血症患者的研究中也发现，不恰当的经验性治疗占24.8%，这些患者大多不符合脓毒症诊断标准。多重耐药微生物感染时，选择初始抗菌药物治疗的错误率较高。正如想象中那样，当使用广谱抗生素方案或抗生素组合时，治疗通常是最合适的。抗菌药物治疗不当与死亡率显著增加有关，与接受适当抗菌药物治疗的患者相比，死亡率升高3.8倍或3.4倍。

▎2.抗菌药物的选择

通过对耐药菌定植或既往感染的患者与无定植或无感染患者的对比研究，可以设计量表以对患者感染多重耐药菌的风险进行分层。目前已经建立了感染产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯杆菌、肠杆菌和多重耐药菌的预测模型。总体而言，这些量表的阴性预测值较高（超过90%），尤其在耐药微生物普遍存在的环境下。相比之下，阳性预测值则较低（18%-38%）。

在目前可用的β-内酰胺类抗菌药物中，抗菌谱从最宽到最窄，以及考虑到实现革兰阴性菌的最佳PK/PD目标，临床可考虑应用的抗菌药物包括：头孢他啶-阿维巴坦、头孢托洛嗪-他唑巴坦和美罗培南。

头孢他啶-阿维巴坦对99%的产非B类碳青霉烯酶肠杆菌科细菌和94.2%的铜绿假单胞菌有活性。20世纪80年代和90年代，在超广谱β-内酰胺酶（ESBL）出现之前，头孢他啶单药治疗被用于中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗方案。在几项对头孢他啶与亚胺培南或美罗培南的前瞻性随机研究中，未观察到头孢菌素和碳青霉烯类药物的临床疗效之间有显著差异。

达托霉素、利奈唑胺、替地唑胺或万古霉素可用于对革兰阳性菌感染的治疗。药物选择取决于感染部位、肾功能以及是否有同时使用其他肾毒性药物。目前提供最佳抗菌谱的初始经验性抗生素治疗组合方案如下：

（a）头孢他啶-阿维巴坦+达托霉素，利奈唑胺或万古霉素；

（b）美罗培南+阿米卡星或多黏菌素±达托霉素或利奈唑胺；

（c）头孢他啶-阿维巴坦+美罗培南，该组合方案可以减少产KPC克雷伯菌的耐药性选择，并对克雷伯菌和铜绿假单胞菌具有一定的协同作用。对于不需要覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的患者，这个方案值得考虑。

如果患者既往有铜绿假单胞菌定植或感染史，或者所在医疗机构多重耐药铜绿假单胞菌的定植压力较高，头孢他啶-阿维巴坦可以替换为头孢托洛嗪-他唑巴坦。同样，如果气道分泌物或者直肠拭子中培养出铜绿假单胞菌，应考虑开始头孢托洛嗪-他唑巴坦治疗。

头孢他啶-阿维巴坦和头孢噻嗪-他唑巴坦对脆弱杆菌缺乏活性。然而，除腹腔感染外，厌氧微生物的参与通常与感染不相关，适当的感染灶控制就足够了。如果需要，也可加用甲硝唑来治疗革兰阴性厌氧微生物，或者作为替代方案，将达托霉素、利奈唑胺或万古霉素替换为替加环素，尽管其对脆弱杆菌的活性有限。

达托霉素和利奈唑胺的选择取决于感染部位。在肺炎或中枢神经系统感染时，利奈唑胺是目前首选。当达托霉素（肺炎）或利奈唑胺（不耐受或血小板减少）不能用时，应考虑万古霉素，并且可以根据最近的指南，通过测量血清浓度来调整剂量。

在某些情况下，有必要针对念珠菌进行抗真菌治疗。当患者在ICU内接受抗生素治疗超过7天时，念珠菌感染风险明显增加，如重症胰腺炎、近期上消化道手术、存在多部位的念珠菌定植、全肠外营养或肾衰竭需要肾脏替代治疗。念珠菌评分≥2.5分支持启动经验性抗念珠菌治疗。

基于最初使用广谱抗生素治疗的策略存在风险，即治疗没有细菌感染的患者，或使用超出必要范围的广谱抗生素。一项在荷兰2个ICU内进行、包含2579例初始诊断脓毒症患者的研究中发现，13%的患者未能证实存在感染。另一项研究结论也类似，以脓毒症收入急诊的患者中，18%患者最后诊断为非感染性疾病。为了达到最高治愈率，必须承担过度治疗的风险。在潜在感染过程中，越早开始治疗，这种风险越高。

抗菌药物的不良反应包括可能的毒性、选择耐药突变株的风险，以及对肠道微生物群的影响，反映在艰难梭菌和肠球菌、多重耐药革兰阴性菌和念珠菌的过度生长导致结肠炎的风险。β-内酰胺的短疗程使用无明显毒性，但大剂量应用时可能存在神经毒性，尤其是肾衰竭患者。对肠道微生物菌群的影响主要取决于抗生素暴露时间，治疗72小时后，这种影响开始变得明显。因此，在开始抗菌药物治疗24-36小时后，建议重新考虑最初的广谱抗菌药物疗法是否适宜。在ICU脓毒症和感染性休克患者中进行的一项研究发现，抗菌药物治疗5天内降阶梯患者组的死亡率显著降低。如果微生物检查已经确定了致病微生物，应根据药敏尽快调整抗菌药物。当然，必须考虑到，在特定位置（腹腔内或妇科感染或某些皮肤和软组织感染）分离出微生物并不能排除多种微生物感染的可能性。

微生物检测阴性时，提示过度治疗的风险，半数以上的脓毒症患者中会观察到这种情况。这种情况下，经过控制感染灶和24-36小时的经验性广谱抗菌药物治疗，可预测的情况如下：

（1）细菌负荷显著降低；

（2）虽然仍然无法确定致病菌，但通过评估鼻拭子、咽拭子、直肠拭子和气管抽吸物的结果以及（1-3）-β-D-葡聚糖的测定，可以合理的缩减潜在致病菌清单。由于不存在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、产ESBLs或碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌、耐药铜绿假单胞菌，以及较低β-D-葡聚糖值，允许我们缩小抗菌药物抗菌谱。

（3）血流动力学稳定，器官功能恢复伴随血压正常化和其他支持手段需求的减少。在这些情况下，经验性治疗可以更多的基于客观数据，更重要的是，出现差错的后果不那么严重，因为患者的状况提供了更大的容错余地。

新的经验性治疗，可能是确定性治疗，必须根据在直肠、咽部、鼻拭子或气管抽吸物中的定植微生物的敏感性进行调整。如果分离出对三代头孢耐药的肠杆菌科（产ESBLs或头孢菌素酶），可以使用碳青霉烯类或头孢他啶-阿维巴坦治疗。对于耐碳青霉烯的肠杆菌科（通常是产碳青霉烯酶），可以使用头孢他啶-阿维巴坦，对于产金属β-内酰胺酶的患者可联合使用头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南，或头孢地尔（如果可及），或多黏菌素作为最后选择。

如果分离出铜绿假单胞菌，应该根据其药敏进行抗菌药物选择，优选体外活性最高的β-内酰胺类[最低抑菌浓度（MIC）值最低]和耐药突变选择风险最低的药物。如果MIC不可用，并且预计细菌负荷量较高（如呼吸道病灶），可以优先使用大剂量头孢噻嗪-他唑巴坦延长输注时间的方案。如果耐药肠杆菌科和铜绿假单胞菌均未发现，可使用三代头孢菌素（头孢噻肟或头孢曲松），无论何种情况，都不应用阿米卡星和多黏菌素。如果鼻拭子中未发现MRSA，并且肠球菌感染的风险较低或不存在（如皮肤和软组织感染或呼吸道感染），应当重新考虑是否应用达托霉素、利奈唑胺或万古霉素治疗。如果（1-3）-β-D-葡聚糖没有升高，则抗真菌治疗也应停止。

最后，无论出于何种原因，如果病原学培养不可用，应该基于以下几点进行抗菌药物降阶梯或选择确定的经验性抗生素治疗：（1）既往定植或感染史；（2）过去3个月内接受抗菌药物治疗，以及来自住院期间的定植压力。一项在内科ICU进行的前瞻性研究发现，铜绿假单胞菌的定植压力（定植患者数/病房患者数）超过0.43是这种微生物获得性感染的独立预测因子。

抗菌药物剂量、输注方案

及疗程相关指南

抗感染治疗应尽早开始，对于感染性休克患者推荐1小时内给药，对于脓毒症合并粒缺患者甚至更早至30分钟内给药。其他情况下，治疗开始不应该迟于诊断后的3小时。

首剂β-内酰胺类抗菌药物1-2g负荷剂量5-10分钟静脉推注。目的是尽早达到高血清浓度以实现：

（a）形成高扩散梯度进入组织。感染性休克患者，由于微循环血流分布减少会导致感染部位的抗菌药物浓度降低；

（b）中和接种效应产生的潜在MIC升高；

（c）超过必要的浓度，以避免选择耐药突变株。

此外，初始剂量至少部分补偿了Vd和/或肾清除率的增加，尤其是55岁以下患有血液肿瘤或急性胰腺炎或严重烧伤或多发性创伤的患者。需要注意的是，初始剂量与肾功能无关。在负荷剂量之后，剩余的每日剂量应当进行持续输注。另外一种输注方案是每隔8小时间断给药，每次延长输注3-4小时。如果选择这种给药模式，在最初的48小时内最好每剂剂量至少2g。药效学目标为持续输注方案时患者在100%的给药间隔内获得游离β-内酰胺药物的血浆浓度高于MIC值4-8倍（100%fT≥4-8×MIC ），间歇输注时患者谷浓度（Cmin）/MIC≥4。在有文献记载的革兰阴性菌感染病例中，这些目标与较低的耐药突变选择风险相关。

如果需要使用肾脏替代技术，如持续静脉静脉血液滤过、血液透析滤过或血液透析，建议不要减少β-内酰胺类药物的标准剂量，至少是在第一个24小时内，尤其是对于治疗多重耐药菌感染。接受体外膜肺氧合（ECMO）支持的患者，由于ECMO回路的隔离和预充液的血液稀释作用，Vd可能会增加，但现有研究并未发现Vd或肾脏清除率的明显变化。目前应用ECMO回路吸附作用极小，对大部分抗生素的药代动力学几乎无影响。因此，患者的药代动力学变化反映更多的是典型的危重患者的Vd和肾脏清除率的变化，而不能单单归结于ECMO治疗本身。

阿米卡星采用25mg/kg体重的每日剂量，单次给药。如果不同时应用如万古霉素等具有潜在肾脏毒性的药物，单次给药其肾毒性的风险可以忽略不计，治疗方案在3天以内肾毒性风险也非常低。如果疗程小于3天，不需要监测血浆浓度。

抗菌药物治疗疗程取决于：（a）是否有充分的感染源控制；（b）取决于微生物的两个特征，细菌复制的速度以及在生物膜内产生静止形态或持久性细菌的能力。通常情况下，在细胞质中生长的细菌需要较长的复制周期，因此需要较长的抗菌药物治疗疗程。相反，在细胞间质内生长的细菌通常复制周期很短，大概1小时左右。有效抗菌药物的最佳暴露（AUC_0-24/MIC）对微生物的杀伤效率与体外观察到的相似。大多数脓毒症患者是由细胞外浮游微生物引起的急性感染，这些微生物在细胞外间质迅速复制。

如果满足以下条件，抗生素疗程可限制在7天左右：

（1）感染灶得到有效控制（包括清除所有外源性植入物）；

（2）在过去48-72小时内，患者无发热，血流动力学稳定，临床症状有所改善；

（3）CRP<2.5mg/L或较最高值下降超过50%；PCT≤0.5ng/ml或较最高值下降≥80%。

一项包含5项研究的荟萃分析研究了肠杆菌科菌血症患者的抗菌药物疗程，未发现抗菌药物疗程超过与少于10天患者之间的死亡率存在显著差异。对于肠杆菌科菌血症的住院患者，在第7天之前达到临床稳态的患者，7天的抗菌药物疗程并不劣于14天疗程。本建议不适用于葡萄球菌菌血症或念珠菌血症，这些微生物具有明显的转移风险，即使在非复杂感染情况下，第一次血培养阴性后也必须继续抗菌药物治疗满2周。

临床治愈不一定伴随着细菌的根除。如果支气管分泌物、尿液或肠道微生物菌群中持续存在病原微生物，可能会导致新的感染。在肺炎患者中，鼻拭子中持续存在MRSA或支气管分泌物中存在非发酵革兰阴性菌，与复发高风险相关。延长呼吸机相关肺炎的抗菌药物疗程能增加支气管分泌物中非发酵革兰阴性菌的清除率，但也可以增加选择耐药微生物的风险。潜在的解决方案可添加吸入性抗菌药物治疗以减少支气管定植菌的密度。

脓毒症是导致重症患者死亡的重要原因，早期正确识别并及时给予经验性抗感染治疗是改善患者预后的重要措施。在抗感染治疗开始前留取病原学资料，综合考虑患者因素和感染特征选择最优化的抗菌药物治疗方案，根据病原学检测、药敏结果和生物标志物及时进行抗菌药物种类调整和降阶梯治疗，都是临床医生在面对脓毒症患者抗感染治疗时应该考虑的因素，有助于提高脓毒症患者抗感染治疗效果，进而改善临床预后。

专家简介

王郝

主任医师，硕士研究生导师。毕业于北京医科大学。1999-2021年在北京协和医院重症医学科工作。2006-2008年美国重症医学研究所担任访问学者。曾任中华医学会重症医学分会工作秘书，西藏自治区人民医院重症医学科主任。

2021年调入北京积水潭医院，任职重症医学科副主任。

中国医师协会重症分会青年委员。国家卫健委重症抢救指导专家。已发表SCI论文二十余篇。

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