北京大学临床医学博士，厦门大学杨清默教授于2018年8月17日在《中国现代应用药学》上发表题为《聚乙二醇多柔比星脂质体及表柔比星在乳腺癌新辅助化疗中的应用比较》的文章。
杨清默教授研究出PLD在乳腺癌新辅助化疗中疗效与传统的表柔比星一致，而不良反应明显降低，安全性好，特别是对于老年患者或者既往有心脏疾病的患者。期待将来有更多的数据和前瞻性研究来论证 PLD 的应用疗效。
《中国现代应用药学》杂志
杨清默教授
以下是文献全文：
摘要：目的：比较聚乙二醇多柔比星脂质体及表柔比星在乳腺癌新辅助化疗中的疗效及不良反应。方法：回顾性分析2015年 1 月—12 月行乳腺癌 AC-T 或 EC-T 新辅助化疗的 146 例患者，其中应用聚乙二醇多柔比星脂质体 86 例，应用表柔比星 60 例，分析其临床病理特征、化疗效果及不良反应，并应用 Logistic 回归分析影响新辅助化疗疗效的因素。结果：聚乙二醇多柔比星脂质体组与表柔比星组临床病理特征一致，无统计学差异。2组新辅助化疗的疗效无统计学差异。HER-2状态是影响新辅助化疗疗效的主要因素。聚乙二醇多柔比星脂质体组的白细胞降低、消化道反应、脱发及心电图异常等不良反应较表柔比星组明显减少，而手足综合征则明显增多，具有统计学差异。结论：聚乙二醇多柔比星脂质体与传统的表柔比星在乳腺癌新辅助化疗中疗效一致。
关键词：聚乙二醇多柔比星脂质体；表柔比星；乳腺癌；新辅助化疗
乳腺癌是现今发病率最高的女性恶性肿瘤，并且其发病率呈逐年升高的趋势，年发病率达(30~40)/10万，其中，>60岁人群发病率达70/10万[1]。20世纪70年代以来乳腺癌化疗的应用极大地提高了乳腺癌的治疗效果，但化疗是一把双刃剑，化疗所带来的不良反应是限制化疗应用的重要因素。蒽环类药物是乳腺癌化疗中的一线选择药物，众多的临床试验证实了其在乳腺癌化疗中的基石地位。但蒽环类药物的不良反应，特别是随剂量累积的心脏毒性限制了蒽环类的用药总量。对于老年患者或既往有心脏疾病的乳腺癌患者，蒽环类的使用也受到了影响。在蒽环类药物心脏毒性，防治专家共识里提出，可以应用右丙亚胺等药物来减轻其心脏毒性，也可以选用心脏毒性较小的新剂型如聚乙二醇多柔比星脂质体(pegylated liposomal doxorubicin，PLD)等[2]。PLD 在既往的报道里多应用于晚期乳腺癌化疗，而在乳腺癌的新辅助化疗中鲜有报道。笔者对2015年1月—12 月行乳腺癌AC-T或EC-T新辅助化疗的146例患者进行分析。
1材料和方法
1.1 材料
统计厦门大学附属第一医院 2015 年 1 月—12月行乳腺癌新辅助化疗患者共146例，采用AC-T或EC-T方案化疗8周期，3周1次，其中应用AC-T方案患者86例(PLD 25mg·m-2 ，多西他赛100mg·m-2，环磷酰胺600mg· m-2)，应用EC-T方案60例(表柔比星100mg·mm-2，多西他赛100mg·m-2，环磷酰胺600mg·m-2)。
1.2方法
1.2.1基本情况
统计患者临床病理特征，比较PLD组与表柔比星组临床病理特征情况。
1.2.2疗效分析及影响因素
统计PLD组及表柔比星组患者新辅助化疗疗效。化疗4个周期后评价疗效。根据RECIST评分标准，完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至<10mm。部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少≥30%。疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加≥20%，直径和的绝对值增加≥5mm(出现1个或多个新病灶也视为疾病进展)。疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。CR PR为总有效(RR)。分析影响新辅助化疗疗效的因素。同时统计 2 组患者远期疗效。
1.2.3不良反应分析
不良反应按WHO制定的抗癌药物急性与亚急性毒性分度标准分0(无)、Ⅰ(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威胁生命)。
1.3统计分析
本组计数资料经SPSS17.0统计软件包处理。基本情况比较采用t检验，多因素分析采用Logistic回归分析，化疗效果分析及不良反应分析采用 Crosstabsχ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1基本情况
PLD组平均年龄48.9岁，表柔比星组平均年龄47.6岁，P=0.564，无统计学差异。2组的临床病理特征没有统计学的差别。为了避免靶向曲妥珠单抗注射液治疗对结果的影响，统计了2组使用曲妥珠单抗注射液的情况，差异没有统计学意义。结果见表1。
表1：患者临床病理特征
2.2乳腺癌患者新辅助化疗效果分析
PLD组与表柔比星组化疗效果相似，RR分别达到81.4%和76.7%，P值0.331，无统计学差异。结果见表2。
表 2：146 例乳腺癌患者新辅助化疗效果分析
2.3乳腺癌患者新辅助化疗疗效影响因素的多因素分析
分析显示，乳腺癌患者新辅助化疗效与肿块大小、腋窝淋巴结、ER、PR及应用PLD或者是表柔比星无关，与HER-2的状态有关。结果见表3。
表3：146 例乳腺癌患者新辅助化疗疗效影响因素的多因素分析
2.4不良反应分析
PLD 组的骨髓抑制、消化道反应、脱发及心电图异常等不良反应较表柔比星组明显降低，但手足综合征较表柔比星组明显升高，见表4。同时，PLD因致敏性较强，第1次使用的患者常见过敏反应表现为胸闷、气促、呼吸困难，86例患者中有26例出现过敏反应，表柔比星组未见过敏反应，2组对比P值为0.000，统计学差异明显。
表4：不良反应分析
2.5远期疗效分析
PLD 组的中位DFS[无疾病生存时间，指初次治疗到第 1 次复发(局部复发、远处转移或对侧乳房发病)的时间间隔]为26个月，18例(20.9%)出现疾病复发，表柔比星组中位 DFS为25个月，8例(13.3%)出现疾病复发，生存分析P=0.379，无统计学差异。结果见图1。
图1：DFS 生存曲线（Fig. 1Kaplan-Meier survival curves for DFS）
3讨论
蒽环类是细胞毒类抗肿瘤药物，其与紫杉类药物是目前乳腺癌化疗的基本用药，广泛用于乳腺癌的治疗。但蒽环类的临床应用受到药物相关不良反应的限制，包括脱发、消化道反应、骨髓抑制及心脏毒性等。蒽环类可引起多种心脏毒性，包括急性心脏毒性、慢性心脏毒性和迟发性心脏毒性[3]。蒽环类的不良反应是剂量相关性的，药物的蓄积会引起弥漫性心肌病，最终导致充血性心力衰竭。在老年患者或者是既往有心脏疾病的患者，蒽环类的使用受到限制。在蒽环类药物心脏毒性防治专家共识里提出，可以应用右丙亚胺等药物来减轻其心脏毒性，也可以选用心脏毒性较小的新剂型如 PLD 等。在既往的多个转移性乳腺癌解救治疗的研究里已经发现，PLD 相较于传统的表柔比星，其疗效好，而且心脏不良反应低[4-5]。因此 NCCN 乳腺癌治疗指南里推荐PLD应用于晚期或复发的转移性乳腺癌。
脂质体是类似生物膜结构的双分子小囊，是具有单个或多个双层磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂，磷脂分子中含磷酸基团的部分具有强烈极性(亲水性)，碳氢链具有非极性(疏水性)。它可以包埋运载药物，具有更长的半衰期，靶向到达作用部位，特别是在心肌的药物分布浓度降低，降低了药物在心肌细胞的累积[6]。PLD作为一种具有抗癌靶向性的新剂型化疗药物，直接作用于肿瘤部位，增加了治疗效果，克服了游离的多柔比星药物心脏毒性大的缺陷，同时又保留了多柔比星的抗癌效果[7]。有研究表明，PLD主要向肿瘤细胞聚集，在正常组织浓度低，并且向肿瘤细胞聚集的速度比向正常组织聚集的速度快[8]。同时PLD的半衰期较普通多柔比星长，抗肿瘤作用效果更强[9]。
既往的研究多见报道PLD在复发或转移性乳腺癌的应用，而其在乳腺癌新辅助化疗的应用鲜有报道。因此有必要搜集更多的研究和数据来论证 PLD 在乳腺癌新辅助化疗中的作用。在本研究中，PLD组与表柔比星组的年龄、随访时间及临床病理特征一致，具有较好的可比性。而PLD疗效也与表柔比星一致。影响患者新辅助化疗疗效的主要因素是HER-2状态。HER-2 在20%左右的浸润性乳腺癌存在过表达的情况[10]。HER-2过表达的患者恶性程度高，生存率低，侵蚀性强[11]。既往的研究表明，HER-2过表达是新辅助化疗的独立预后因素，这与本研究是一致的[12]。同时 PLD的化疗不良反应如白细胞降低、脱发、消化道反应及心脏毒性均较表柔比星明显降低。Lu 等也得出类似的结果[13-14]。在目前乳腺癌化疗推荐方案里，蒽环类跟紫杉类联用是乳腺癌的经典化疗方案，但紫杉类的主要不良反应也是白细胞降低。PLD组白细胞降低发生的几率和程度都较低，与紫杉类联用能提供更好的安全性。脱发是化疗的常见不良反应，它不会对患者的生存产生影响，但对患者的心理是一个极大的打击，PLD不仅有生理上的保护，对患者的心理也是一种慰藉，化疗依从性更好。同时蒽环类药物导致的心脏毒性呈进展性、不可逆性，限制蒽环类药物的累积剂量可以降低其心脏毒性的发生率。PLD的给药浓度低，在心肌的药物分布浓度减少，心脏毒性降低。
本研究中，由于PLD的致敏性较强，特别是第1次使用的患者，常见的反应为胸闷、气促、呼吸困难等，在既往PLD使用报道里也常见该反应[15]。通过停止药物输注、吸氧、抗过敏治疗后过敏反应即可缓解，且再次应用 PLD也不会再产生过敏反应。同时PLD的手足综合征明显较表柔比星多，这与既往的报道类似[16]，主要表现为手足皮疹或水疱，伴有红斑、肿胀及疼痛感等。PLD导致手足综合征的机制是PLD在血液中半衰期较长。因为指尖和脚尖毛细血管分布较丰富，血流量高，并且毛细血管是由单层内皮细胞组成，轻微刺激后药物即刻从毛细血管壁渗透到组织间隙，同时手足汗腺丰富，药物更易经汗液渗透进皮肤角质层[17]，与皮肤细胞发生炎性状态，导致血管舒张，血管通透性升高，皮肤发红、发热、肿胀等[18]，可以通过大剂量维生素B6及外用激素类抗过敏药物来缓解。
综上所述，PLD在乳腺癌新辅助化疗中疗效与传统的表柔比星一致，而不良反应明显降低，安全性好，特别是对于老年患者或者既往有心脏疾病的患者。期待将来有更多的数据和前瞻性研究来论证PLD的应用疗效。
参考文献
[1]徐兵河.乳腺癌[M].北京:北京大学医学出版社,2005:15-17.
[2]马军,秦叔逵,沈志祥.蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)[J]. 临床肿瘤学杂志,2013,18(10):925-934.
[3]ABU-KHALAF M M,HARRIS L. Anthracycline-induced cardiotox-icity: risk assessment and management [J]. Oncology, 2009, 23(3): 239, 244, 252.
[4]BATIST G, HARRIS L, AZARNIA N, et al. Improved anti-tumor response rate with decreased cardiotoxicity of non-pegylated liposomal doxorubicin compared with conventional doxorubicin in first-line reatment of metastatic breast cancer in patients who had received prior adjuvant doxorubicin: results of a retrospective analysis [J]. Anticancer Drugs, 2006(17): 587-595.
[5]XING M, YAN F, YU S, et al. Efficacy and cardiotoxicity of liposomal doxorubicin-based chemotherapy in advanced breast cancer: A meta-analysis of ten randomized controlled trials [J]. PLoS One, 2015, 10(7): e0133569. Doi: 10. 1371/journal. pone. 0133569. eCollection 2015.
[6]GABIZON A A. Pegylated liposomal doxorubiein: metamorphosis of an old drug into a new form of chemotherapy [J]. Cancer Invest, 2001, 19(4): 424-436
[7]ROM J, BECHSTEIN S, DOMSCHKE C, et al. Efficacy and toxicity profile of pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) in patients with advanced breast cancer [J]. Anticancer Drugs, 2014, 25(2): 219-224. Doi: 10. 1097/CAD. 0000000000000 037.
[8]ECKES J, SCHMAH O, SIEBERS J W, et al. Kinetic targeting of pegylated liposomal doxorubicin: a new approach to reduce toxicity during chemotherapy (CARL-trial) [J]. BMC Cancer, 2011, 4(11): 337. Doi: 10.1186/1471-2407-11-337.
[9]STAROPOLI N, CILIBERTO D, BOTTA C et al. Pegylated liposomal doxorubicin in the management of ovarian cancer. [J]. Ther Clin Risk Manag, 2010, 5(6): 463-483
[10]SLAMON D J, GODOLPHIN W A, JONES L A, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer [J]. Science, 1989, 244(4905): 707-712.
[11]PEREZ E A, ROMOND E H, SUMAN V J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABPB-31 and NCCTGN9831 [J]. J Clinoncol, 2014, 32(33): 3744-3752.
[12]ZHANG W, TIAN H, YANG S H, et al. The efficacy of neoadjuvant chemotherapy for HER-2-positive locally advanced breast cancer and survival analysis [J]. Anal Cell Pathol (Amst), 2017: 1350618. Doi: 10. 1155/2017/1350618.
[13]LU Y C, OUYANG F U, HSIEH C M, et al. Pegylated liposomal doxorubicin as adjuvant therapy for stage Ⅰ-Ⅲ operable breast cancer [J]. In Vivo, 30(2): 159-163.
[14]LIEN M Y, LIU L C, WANG H C. Safety and efficacy of pegylated liposomal doxorubicin-based adjuvant chemotherapy in patients with stage Ⅰ-Ⅲ triple-negative breast cancer [J]. Anticancer Res, 2014, 34(12): 7319-7326.
[15]INGEN-HOUSZ-ORO S, PHAM-LEDARD A, BRICE P, et al. Immediate hypersensitivity reaction to pegylated liposomal doxorubicin: management and outcome in four patients [J]. Eur J Dermatol, 2017, 27(3): 271-274. Doi: 10. 1684/ejd. 2017. 2986.
[16]FANG Q F, QIU Y H, YANG G N. Clinical observation of pegylated liposomal doxorubicin in combined chemotherapy of advanced cancers [J]. Chin J Mod Appl Pharm(中国现代应用药学), 2011, 28(6): 575-578.
[17]MARTSCHICK A, SEHOULI J, PATZELT A, et al. Thepathogenetic mechanism of anthracycline-induced palmar-plantar erythrodysesthesia [J]. Anticancer Res, 2009, 29(6): 2307-2313.
[18]YOKOMICHI N, NAGASAWA T, COLER -REILLY A, et al. Pathogenesis of hand-foot syndrome induced by PEG-modified liposomal doxorubin [J]. Hum Cell, 2013, 26(1): 8-18.
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