RAS基因突变是一直是一种让人恨得牙直痒痒的基因突变，因为其在不同肿瘤中的突变频率很高，而且还没有针对其突变的靶向药物（联合用药除外）！RAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及NSLCL中比较常见，分别占到了97.7%，52.2%，42.6%及32.2%，其中KRAS分别占到了97.7%，44.7%，22.8%及30.9%，如此广泛的存在，也使得针对KRAS基因突变的抑制剂一直在研发中，但是一直也没有值得兴奋的讯息传出。
癌症中RAS基因突变情况
2017年12月12日，弗兰西斯克里克研究所在线发表在Immunity上发表的一篇paper发现：RAS基因发生突变可以控制PD-L1的表达并直接影响免疫系统的应答反应，《Oncogenic RAS Signaling Promotes Tumor Immunoresistance by Stabilizing PD-L1 mRNA》。
在肿瘤细胞里，TTP蛋白（Tristetraprolin）负责促使PD-L1 mRNA的降解，控制PD-L1的表达量，但在有RAS突变的肿瘤细胞内，RAS信号通路抑制了TTP的活性，这样PD-L1 mRNA不能被降解，增加PD-L1 mRNA的稳定性就可以不断地合成PD-L1。
RAS抑制TTP，负调控PD-L1表达
与此同时，受RAS控制的另一条信号通路可能还会促进PD-L1的mRNA合成PD-L1。
RAS基因突变促进PD-L1表达
PD-L1蛋白表达高了，便使癌细胞具备免疫抑制的能力，如此，肿瘤免疫治疗的效果便会很好。这项研究通过揭示RAS基因突变和PD-L1表达水平之间的因果联系以及背后的机制，提供了使用不同的药物联合治疗肿瘤的新可能性。在实验中，具有RAS突变肿瘤的小鼠给予了化合物来阻断RAS信号对PD-L1表达的影响，发现它们的肿瘤受到免疫了系统的攻击，肿瘤的生长减缓了。
2016年两篇paper显示：KRAS G12D突变能够产生与HLA-C*08:02高亲和力结合的新抗原，进而而被T细胞识别。而且，KRAS G12D突变产生的新抗原也不是独一无二仅出现在个别突变患者体内，已经发现同1种新抗原会重复出现在多个突变患者体内。KRAS突变对PD-1/PD-L1抑制剂敏感更重要原因可能是能够产生新抗原，KRAS突变类型与HLA结合的亲和力，及能不能定性预测PD-1/PD-L1抑制剂敏感性值得深入研究。
KRAS G12D突变产生新抗原及被T细胞消灭的过程
2017年ESMO会议显示：KRAS（RAS包括KRAS、NRAS、HRAS）突变的肺癌其实可以分为三种：
1：同时有KRAS和P53突变的病人，称之为KP型。
2：同时有KRAS和LKB1突变的病人，称之为KL型。
3：只有KRAS突变，没有P53、也没有LKB1突变的病人，称之为独K型。
众多基础研究和大样本的病例研究均提示：
1，KP型患者PD-L1表达水平较高，比较适合PD-1抑制剂治疗；
2，KL型患者，PD-L1表达不高，肿瘤组织中反倒存在不少搞破坏的骨髓来源的促癌的免疫细胞（这群免疫细胞不仅不能抗癌，还能存进癌症进展，而且对PD-1抑制剂耐药），因此业内普遍估计，KL型患者对PD-1抑制剂，疗效或许不会太好；
3，对独K型患者，目前研究较少，科学家觉得，疗效或许会介于KP和KL型之间。
ESMO上有医学家提供了正式的临床试验数据：192名KRAS突变的晚期肺腺癌患者接受了PD-1抑制剂治疗，82%接受了O药，12%接受了K药，另外还有5%的患者接受了PD-1抗体联合CTLA-4抗体的治疗。结果显示：
1，KP型患者，的确有效率最高，为37.9%；
2，KL型患者，的确有效率最差，只有8.9%；
3，而独K型患者，有效率在两者之前，为25.8%—37.9% VS 8.9%，疗效最好和最差的之间，相差了4倍多！
生存期差别也很明显，KP和独K型的患者捆在一起计算，中位生存期是16.1个月；而疗效最差的KL型，生存期最短，只有6.8个月——16.1个月 VS 6.8个月，相差2.5倍！
种种迹象表明，RAS的信号通路可以上调PD-L1的表达，增加免疫治疗的反应，RAS基因突变很有希望成为PD-1/PD-L1抗体药物治疗效果预测的新标志物，这么多年靶向药物一直没解决的RAS突变，会不会就这样臣服于PD-1/PD-L1抗体药物呢？让我们一起期待更多的临床有效数据出来。
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