本文作者：@怀瑾
复旦药理学硕士
说到紫外线，除了美黑人士估计都恨得牙痒痒，下面这张对比图有点夸张，但寓意无错：光老化是让面容加速老去的凶手。
随着“只要做好防晒就能比同龄人显年轻”这一观念普及，大家都做起了日常紫外防护，但比追求皮肤光滑更值得我们注意的是：紫外线照射不足将导致我们缺乏维生素D，而它具备广泛的调控衰老速率的能力。
含欧米茄3的鱼油胶囊和玻璃瓶中的维生素 D
维生素D存在于少许欧美膳食中（龙虾、三文鱼、黄油），很难满足“中国胃”们的日常补充需求，我们体内大多维生素D都来自阳光。皮肤中储存的7-脱氢胆固醇在UVB（短波紫外线）照射下可转化为维生素D。研究员们推荐每日摄入800-2000IU维生素D3，假设都通过日晒合成，则需暴露于日光半小时至一小时，爱美的大家必然不乐意......
日晒时间不足不说，玻璃、防晒霜（SPF=防UVB）也能阻断大部分UVB，因此我们实际的维生素D日均摄入量可能远未达标。
SPF=阻挡UVB=阻止维生素D合成
在收集整理维生素D资料之前，鄙人和大家一样，谨记“补钙需要加维D”的口号，觉得维生素D就是跟在钙片儿身后的“小弟”。
事实上这错得太离谱~维生素D功能远超补钙，涉及肿瘤、心血管健康、免疫稳态诸多方面，还可能保障我们健康老去！
在开始捧维生素D之前，希望大家意识到：维生素D依赖名为1,25(OH)2D3的物质发挥所有功能。（请记住这句话读全文）
维生素D本身不具备生物活性，在被肝脏的CYP2R1酶催化为25(OH)D3，又进一步被肾脏CYP27B1酶催化为活性体1,25(OH)2D3，才能发挥生理效应。
在很多种细胞中都有1,25(OH)2D3的受体（VDR，维生素D受体），1,25(OH)2D3与VDR结合后，能影响多种基因表达、调节复杂的信号转导——因此1,25(OH)2D3被不少学者称为“激素”。
了解了维生素D起效的普遍机制后，我们将从补钙开始盘点维生素D的功能。
维生素D参与补钙的原理为：增加肠道钙吸收，帮助肾小管钙重吸收，调节骨骼钙储存。
钙主要来自食物，吸收部位是肠和肾小管：食物或原尿在经过肠道、肾脏时，细胞膜上的钙转运蛋白（如TRPV6、TRPV5）将钙从腔道/管道吸收“回”细胞内。维生素D的中间体1,25(OH)2D3可增强钙转运蛋白表达，对于（尤其是低钙饮食）钙的吸收极其重要[1-4]。
低钙饮食-肠道的钙吸收
骨骼健康也和维生素D有关。钙是骨骼的主要成分，并为骨骼提供强度。然而当维生素D缺乏时，血清1,25(OH)2D3浓度不足，钙吸收受扰，骨骼为保证循环钙充足，将从自身析出钙，这导致骨软化症、骨折风险增加。因此补充维生素D有时可作为骨质疏松的治疗策略。[5]
以上简要介绍了维生素D的经典功能，接下来说说其“新功能”：抗癌和调节免疫。
对维生素D的抗癌研究是从观察到“光照与结直肠癌死亡率负相关”开始的，到现在为止，已有多项研究报道了维生素D与癌症风险有关，其中较可信的是：
与血清1,25(OH)2D3含量较低的人群相比，高血清1,25(OH)2D3人群患结直肠癌风险降低30-40%。
绝经后妇女数据荟萃分析表明，1,25(OH)2D3血清水平与乳腺癌风险总体负相关[6]。
结直肠癌、乳腺癌、淋巴瘤的患者，血清1,25(OH)2D3水平与生存率呈显著负相关；前列腺癌、非黑色素瘤皮肤癌、膀胱癌等癌症可能与维生素D循环水平无关。
维生素D如何抗癌[7, 8]？简单来说，癌症离不开癌细胞的分裂增殖、侵袭转移，而1,25(OH)2D3已被证明在这两方面发均发挥益处：
1,25(OH)2D3对小血管生成有抑制作用，降低了肿瘤部位的养分输送、供应；此外，1,25(OH)2D3通过诱导癌细胞分化、凋亡，可将细胞周期阻滞在G0/G1期，达到抑制癌细胞增殖、肿瘤生长的作用。
1,25(OH)2D3降低癌细胞的迁移、黏附性，削弱其扩散能力。虽然人类调查数据、细胞机制层面都支持“维生素D抗癌”一说，但数万人随机对照试验表明，维生素D补充剂不太影响患癌率，也就是：维生素D可帮助抑制癌症，但不能预防癌症[9-12]。
维生素D虽不能帮助健康人抗癌，但能调节免疫平衡，预防、改善自身性免疫病，主要从调节免疫因子水平、免疫细胞两方面起效。[13-15]
在免疫因子调节方面，1,25(OH)2D3抑制IL-2、IFN-γ等免疫刺激因子表达；增强调节T细胞（Treg，可抑制免疫相关炎症）功能，防止过度免疫；抑制与自身免疫病患病相关的IL-17、IL-9等因子。
在免疫细胞调节方面，1,25(OH)2D3改变树突状细胞代谢表型，干扰其成熟，并降低抗原提呈能力；促使T细胞的细胞因子从促炎表型向免疫耐受表型转变。这2方面调节综合起来确有稳定免疫之效，目前已在哺乳动物模型证实维生素D可以防治炎性肠病（IBD）、多发性硬化症（MS）等常见自身免疫病，我们可以期待更多人类研究结果~[16]
补钙、抗癌、调节免疫，维生素D明明很好，我们却时常看到以“不能证明”、“无效”为关键词的报道。这些新闻多来自心血管风险研究：维生素D对预防人类心血管病，或减轻心血管病死亡率究竟有无效果，一直存在争议。
观察性研究、临床随机对照研究，是两种不同层次的人类实验。前者仅观察、随访、统计，不干预，得出1,25(OH)2D3浓度不足与心肌梗塞、中风、心血管病死、高血压有关；后者是最高可信度的临床证据，常在观察性研究有结果之后进行，但该类研究表明1,25(OH)2D3（或口服维生素D）对上述心血管病发病无效。
综上，目前证据还不足以支持“补充维生素D能够预防、缓解高血压和心血管事件”。
接下来这部分内容，大家可能更感兴趣，衰老是大量疾病的“病因”，而维生素D可能是衰老速率的调节器。
维生素D抗衰老这一设想，源自于对其缺乏症的研究。
如上图所示，大量非延寿领域的研究，零零总总绘制了维生素D不足的后果：代谢紊乱、脆弱性增加（衰老最有力的指标）、干细胞功能降低、染色质稳定性降低、系统炎症增强、衰老细胞增多、肌肉萎缩等......这几乎涵盖了大多机体衰老的特征。
科学家也觉得震惊，他们提出以下假设：维生素D是缓慢、健康老去所必须，其不足将造成衰老加速，患老年病概率增加。
你还别说，这个观点在几年前（2015年左右）被系统地、正式地提出后，立马就被验证了。
2016年发表于Cell Reports的线虫研究发现[17]：线虫将维生素D转化为1,25(OH)2D3，后者上调SKN1（“线虫的Nrf2”），防止年龄增长过程中不溶性毒蛋白堆积，最终延长寿命。
N2：不添加维生素D，25~250μM：不同浓度的维生素D饲养生存曲线
给线虫添加维生素D显著减少毒蛋白沉积
接着就是小鼠实验传来捷报，2019年另一名刊Aging Cell证明[18]维生素D能够影响小鼠的寿命，调控小鼠的老化速率。此论文数据丰富，咱们可以细读一下。
（用于“复习”维生素D代谢的示意图）
CYP27B1酶是维生素D转化为活性形式1,25(OH)2D3的关键酶，其功能缺失将造成维生素D难被机体利用。研究人员观察CYP27B1酶缺失的小鼠，发现其寿命平均只有91天；如果给这些短命鼠直接补充1,25(OH)2D3，它们的寿命能增多5倍以上，可以活过16个月（不过比起健康小鼠2~3年，还是短了点）！
除了寿命大缩水，缺乏CYP27B1的短命鼠衰老得也特别快。它们皮肤很薄，组织细胞中活性氧（ROS）浓度高，细胞DNA损伤严重，引起细胞衰老的信号通路p16、p53、p21过强，细胞增殖能力变差，且不断分泌促使其它年轻细胞也“变老”的促衰老分泌物（SASP）。
在人为给予CYP27B1缺陷鼠1,25(OH)2D3后，其衰老特征得到显著改善，数据如下，仅比较ND组KO和VD组KO即可体会缺陷鼠补充1,25(OH)2D3前后的衰老差距。
小鼠各项衰老指标被1,25(OH)2D3挽救
ND组KO=缺陷小鼠；VD组KO=缺陷小鼠注射维1,25(OH)2D3
图1-皮肤、肝、肾的活性氧(ROS)含量
图2-皮肤、肝脏细胞衰老信号(p16\p53\p21)强度比较（颜色深=强）
图3-皮肤、肾脏衰老细胞标志物(β-半乳糖苷酶)含量
该研究告诉我们，维生素D并不仅能改写动物的寿命，还影响衰老发生的进程和速率，要想正常（而不是加速）地老去，须具备充足的维生素D——热爱防晒、巴不得阻断所有紫外线与皮肤接触的你，会不会有点慌？（小声说：口服补充也可以哈）
其实维生素D的延寿研究才刚开始，毕竟2019年的论文也仅做到验证其“抗氧化抗炎、减少衰老细胞”抗衰老这2条机制......专家们一合计，嚯！维生素D还有好多课题可以做：
上图关系网中各点机制，已在很多非延寿实验中侧面证实（见选读），至于考察续命方面，维生素D究竟是天选“衰老速率调节器”，还是“啥都干=啥都不行”的中庸角色，估计还得争个好多年才能定，咱边等边吃（800-2000IU）也不误事儿啊，毕竟维生素D上限是10000IU[19]，挺安全的。
我们提炼、简化了维生素D/1,25(OH)2D3在抗衰老网络中扮演的角色：
促进自噬：维生素D通过钙离子泵、钙离子缓冲液调节钙水平，达到促进自噬的效果。
抑制炎症：维生素D通过抑制炎症因子TNF-α的表达，来抑制细胞炎症水平。
稳定线粒体功能：维生素D可以维持线粒体呼吸链（尤其是复合体I，具有维D依赖性）的活力，保障线粒体ATP产能；通过上调SIRT1（组蛋白去乙酰化酶）功能，激活PCG-1α促进线粒体生物发生；调节线粒体内膜上解偶联蛋白（UCP）表达，控制能量代谢中的生热过程。
减轻氧化损伤：维生素D激活Klotho-Nrf2信号，增强若干种抗氧化剂表达，包括还原型谷胱甘肽（GSH）、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、γ-谷氨酰转肽酶、谷氨酸半胱氨酸连接酶等。
促进有益基因表达：维生素D-VDR受体复合物可募集组蛋白乙酰化酶，调节乙酰化修饰；维生素D还控制许多DNA脱甲基酶表达，帮助被衰老“沉默”的（因为甲基化而关闭表达）有益基因表达出来，例如“抗衰老基因”Klotho。
稳定遗传信息：端粒缩短以及DNA双链的断裂后修复出错，都可能导致基因组不稳定。维生素D一方面降低端粒缩短的速率，另一方面抑制CTSL（干扰DNA双链断裂后的修复），增强DNA修复效果。
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