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2017年11月22日，美国三大权威机构（癌症免疫治疗协会[SITC]、美国临床肿瘤学会[ASCO]、国立综合癌症网络[NCCN]）共同参与、召集免疫治疗领域国际一流专家共同商讨制定的《免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议》在《癌症免疫治疗杂志》发布，《指南解读》率先进行编译与大家共享。
摘要
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摘要：
癌症免疫疗法改变了癌症的治疗。然而，随着基于免疫的治疗方法（包括被广泛使用的一类被称为免疫检查点抑制剂的药物）的使用逐渐增加，暴露了一组离散的免疫相关不良事件（irAEs）。其中许多不良事件是由与药物治疗效应相同的免疫机制所驱动的，即阻断了原有的能够抑制免疫系统以及保护身体组织免遭不受控制的急性或慢性免疫反应损害的抑制性约束机制。皮肤、肠道、内分泌、肺部和肌肉骨骼的免疫相关不良事件相对较常见，而心血管、血液、肾脏、神经和眼科的免疫相关不良事件则较少见。大多数免疫相关不良事件的严重程度为轻-中度；然而，在文献中报道了严重并且偶尔能致命的免疫相关不良事件，而且高达2%的患者发生治疗相关的死亡，当然，这些也因不同的免疫检查点抑制剂(ICI)而异。与化疗所致的不良事件相比，免疫治疗相关的不良事件通常具有迟发和持续时间长的特点，处理是否能起效取决于早期发现和及时干预免疫抑制和/或免疫调节策略。解决此问题迫切需要多学科的指导，以从多方的视角来识别、报告和管理器官特异性毒性，直至有循证医学的资料可以指导临床决策。癌症免疫治疗协会（SITC）成立了一个多学科毒性管理工作组，进行了一整天的研讨会来制定免疫治疗相关不良事件标准化管理的建议。这里，我们介绍了工作组关于免疫检查点抑制剂治疗相关毒性管理的共识建议。
关键词：免疫相关不良事件、毒性、免疫检查点抑制剂
背景
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癌症免疫疗法已经彻底改变了癌症的治疗[1,2]。目前，使用最广泛的方法是使用针对抑制T细胞活化的调节性免疫检查点分子的靶向单克隆抗体（mAb）[1]。目前，美国食品和药物管理局（FDA）批准了六种免疫检查点抑制剂（ICIs）用于多种实体瘤和一种血液恶性肿瘤（霍奇金淋巴瘤）[3]。Ipilimumab（伊匹单抗）是一种完全的人源IgG1单克隆抗体，阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4，一种T细胞活化的检查点抑制剂），是第一种被批准的免疫检查点抑制剂（ICI），于2011年被ICI批准用于晚期黑色素瘤[4]。
Pembrolizumab（派姆单抗）和nivolumab（纳武单抗），都是通过阻断程序性死亡蛋白1（PD-1）来调节T细胞活化的重组IgG4单克隆抗体，于2014年被FDA批准用于晚期黑色素瘤患者[5,6]，随后两者的适应症大为扩展。在一个真正具有里程碑意义的调整性尝试中，FDA批准将pembrolizumab（派姆单抗）和nivolumab（纳武单抗）用于一些化疗后进展的携带错配修复缺陷（dMMR）和高微卫星不稳定性（MSI-H）的癌症患者—首款不针对肿瘤类型，而是针对肿瘤标记物的癌症治疗方法问世[5,6]。两种抗PD-1药物与可忽略的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）相关，这一过程可能是T效应细胞活化的决定性因素。在2015年nivolumab（纳武单抗）被批准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）后，ipilimumab（伊匹单抗）加nivolumab（纳武单抗）的首款免疫治疗组合在2015年底获得批准，同样用于晚期黑色素瘤患者[5]。最近，FDA批准了三种新的免疫检查点抑制剂：ate-zolizumab（阿特珠单抗）、durvalumab和avelumab，所有这些都是针对程序性死亡配体蛋白1（PD-L1）的抗体。atezolizumab（阿特珠单抗）和durvalu-mab都是重组的IgG1单克隆抗体，包括消除ADCC的Fc修饰，而avelumab包括具有完整ADCC的野生型IgG1构架。自2016年5月以来，atezolizumab（阿特珠单抗）和durvalumab已被批准用于治疗NSCLC和尿路上皮癌，avelumab被批准用于Merkel细胞癌和尿路上皮癌[7-9]。
与免疫相关的不良事件（irAEs）是由免疫系统的非特异性激活引起的离散毒性，可以影响几乎任何器官系统。在一些研究中，由于单药免疫检查点抑制剂治疗[10]导致的任何级别的irAEs的发生率报道高达90％，但meta分析显示抗CTLA-4单药治疗（ipilimumab[伊匹单抗]）的总发生率<75％[11]，在抗PD-1/PD-L1药物的三期临床试验中≤30％[12-14]。在使用ipilimumab（伊匹单抗）的患者中，严重程度≥3级的IrAEs发生率高达43％[10]，在使用PD-1/PD-L1药物的患者中发生率≤20％[12,15]。Ipilimumab（依匹单抗）和pembrolizumab（哌姆单抗）发生的irAEs是剂量依赖性的，剂量越高毒性越大；在辅助治疗用药和转移性疾病用药的毒性也不同[10,16-19]。不同专科对毒性严重程度的定义存在显著差异，对相同的病理生理机制所导致的症状和体征的描述也不同，这给基于临床试验获得关于发病率和患病率的准确数据造成相当大的困难[12]。尽管如此，免疫检查点抑制剂单药治疗的大多数irAEs的发生率在各种类型的肿瘤中似乎大致相似[12]。一些炎症性毒性的形成，尤其是那些由CD8 T细胞活化驱动的反应，与药物治疗起效的机制重叠。然而，免疫毒性的确切发病机制尚不清楚，据报道涉及许多其它炎症细胞（如Th17和其它类型的细胞）。毒性的机制也可能因免疫检查点抑制剂而异，最终可能影响毒性的剧烈程度、持续化和处理策略。在某些情况下，对治疗持续有效患者可能会发生irAEs；这个联系还没有完全确定[20,21]。
随着接受免疫治疗的患者日益增加，irAEs的性质和范围定义变得越来越清晰，并且有一些新报道的但严重的不良事件[22]。皮肤、肠道、内分泌、肺和肌肉-骨骼的irAEs是相对常见的，而心血管、血液、肾脏、神经和眼科的irAEs也存在，但发生频率明显较低（图1）。虽然大部分irAEs的严重程度为轻微-中等，亦偶有文献会报道危及生命的irAEs（如严重结肠炎、肺炎、脑炎、中毒性表皮坏死松解症、心肌炎和表现为糖尿病酮症酸中毒的自身免疫性I型糖尿病[T1DM]），在临床试验中报道的治疗相关死亡率高达2％[14,23,24]。由于危及生命的 irAEs 罕见，并可能与一些其他更为人所熟知的的病况混淆不清，人们越来越认识到需要教育肿瘤科和一般医疗社区认识和制定对这些情况的紧急和适当治疗。
与化疗所致的不良事件相比，免疫治疗相关的不良事件可能具有迟发和持续时间长的特点（图2），部分原因是药效学差异。此外，irAEs与剂量/暴露之间的关系还没有完全确定[25]。因此，临床医生必须保持对irAEs多样化临床表现以及患者在治疗过程后期（某些情况下，在停药后数月甚至数年）[26,27]出现irAEs可能的警惕性[26,27]。尽管如此，由于诊断性检测可能是有创的并且可能是昂贵的，所以应当合理运用，留待这些诊断结果可以指导处理时才使用。表1提供了在开始检查点抑制剂治疗之前推荐所有患者考虑进行的检查列表。
表1：在开始接受免疫检查点抑制剂治疗前，应考虑对所有患者行治疗前评估和诊断性检查
治疗前常规筛查
病史
►详细询问自身免疫性疾病、传染病、内分泌疾病和器官特异性疾病史
►基线排便习惯史（排便次数，平时大便形状）
血液检查
►全血细胞计数（CBC）
►生化全套检查（CMP）
►TSH
►HbA1c
►游离T4
►总CK
►传染病筛查：HBsAg、HBsAb、HBcAb、HCAb、CMV抗体、T-spot检查、HIV抗体、HIV 抗原 (p24)a
►空腹血脂
皮肤科检查
►全面的皮肤和粘膜检查，注意现有病变的范围和类型
肺检查
►室内空气下和走动时的基线氧饱和度
心脏检查
►心电图（ECG）
►肌钙蛋白I或T：基线和每周1次（共6周）b
对先前已经存在器官疾病/有器官特异性毒性风险的患者，推荐行额外的检查筛选
内分泌检查
►上午8点皮质醇
►上午8点ACTH
心脏检查
►脑利钠肽（BNP）或N-末端B-型钠尿肽（NT pro-BNP）
肺检查
►肺功能测试c
►6分钟步行试验（6MWT)c
注解：
在某些情况下，其中一些检测可能不容易获取。如果免疫检查点抑制剂的使用得到证据的坚定支持，推荐医生进行个体化决策。
a.如果患者发生irAEs并且需要免疫抑制治疗（如接受类固醇和/或抗TNFα治疗），则这些检查变得非常重要。
b.鉴于心脏毒性的罕见性，作为常规检查可能不具有成本效益。尽管没有确定复查的随访间隔，但应测量基线肌钙蛋白水平。任何存在可疑的心肺症状都需要在该人群中复查肌钙蛋白和利钠。
c.对于先前存在肺部疾病（慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、结节病、肺纤维化等）的患者应考虑行治疗前肺功能测试和6分钟步行试验；但是鉴于肺毒性的罕见性，并非所有患者都需进行该检查。
ACTH, Adrenocorticotropic hormone：促肾上腺皮质激素； CBC, Complete blood count：全血细胞计数； CMP, Complete metabolic panel：生化全套； CMV, Cytomegalovirus：巨细胞病毒；CK, Creatine kinase：肌酸激酶； ECG, Electrocardiogram：心电图； HbA1c, Glycosylated hemoglobin：糖化血红蛋白； HBsAg, Hepatitis B surface antigen：乙肝表面抗原；HBsAb, Hepatitis B surface antibody：乙肝表面抗体；HBcAb, Hepatitis B core antibody：乙肝核心抗体； HCAb, Hepatitis C antibody：丙肝抗体；HIV, Human Immunodeficiency Virus：人类免疫缺陷病毒；PFTs, Pulmonary function tests：肺功能测试； TSH, Thyroid-stimulating hormone：促甲状腺激素；T4, Thyroxine：甲状腺素； 6MWT, 6 min walk test：6分钟步行试验
irAEs的有效管理取决于早期识别受累器官及其毒性的严重程度并及时采取适当的免疫抑制和/或免疫调节策略。熟悉irAEs的专科医师、护士和药剂师应尽早参与，对治疗无反应的严重（≥4级）或3级irAEs的患者可能需要住院，或需要迅速完成检查并预防可能威胁生命的irAEs所致并发症的发生[28]。对被认为适合行免疫治疗的患者，治疗前讨论的一个关键组成部分是对患者宣教治疗中发生irAEs的可能性。建立医师网络分享成功控制irAE的成果和经验也非常重要。应该预见由于使用中-高剂量皮质类固醇可能导致的短期不良事件（例如机会性感染、睡眠障碍、胃炎和高血压）。接受长期或高剂量皮质类固醇激素治疗的患者存在发生糖尿病和骨质疏松症的风险，应该接受维生素D和钙补充剂，有时还需要预防性使用抗生素[28]。然而，目前对于使用抗生素和免疫检查点抑制剂疗效之间相关性的研究结果相互矛盾，常规预防性使用抗菌药物是否适用于接受ICI治疗的患者尚未得到解决[29,30]。对于类固醇难治性疾病和/或渴望减少类固醇的剂量时，应与疾病专家协调管理。一些情况下可能需要其他免疫调节剂，例如：英夫利昔单抗、其它肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）、麦考酚酸酯、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、钙调磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤或静脉内免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换。然而，除了TNFi用于治疗结肠炎之外，这些免疫抑制治疗尚未在大量患者中进行评估。一些回顾性分析表明，使用皮质类固醇激素治疗irAEs与治疗效果不佳并不相关[31,32]，但由于混杂偏倚，irAEs和免疫抑制时的免疫活性，或与患者个体的疗效之间的关系目前尚不清楚。关于这些另一种形式的免疫抑制对免疫检查点抑制剂功效的影响还没有充分的研究。
当医生、护士和患者意识到免疫治疗的价值（包括联合免疫治疗策略提供的协同作用）的同时，我们迫切需要指导在治疗过程中如何识别、报告和处理发生的irAEs。美国国立卫生研究院（NIH）的国家癌症研究所（NCI）制定了常见不良反应事件评价标准（CTCAE）[33]，这是用于描述不良事件专业术语和严重程度的词典，目标是在不同的医学专科间标准化不良事件的报告。然而，免疫治疗使用的不断增加，说明了按当前的CTCAE（其他词典，如国际医学用语词典[MedDRA]也一样）如何对免疫相关毒性进行上报和分类存在局限。重要的是，正式上报可疑irAEs的要求也突出了CTCAE分级低估或高估真实irAE发生率和/或严重程度的趋势[28]。在某些情况下，如风湿类irAEs，CTCAE标准很难应用，并且不能准确记录irAEs的严重程度和影响，尤其转为慢性时[34]。这些缺点为CTCAE和MedDRA的下一版本提供了改进和简化irAE报告的空间。类似地，由于FDA批准的检查点抑制剂的药物标签是基于单个药物的临床试验数据，并不总是跨越治疗类别，临床医生需要多学科、以广泛的视角指导如何管理器官特异性毒性。
为此，癌症免疫治疗协会（SITC）成立了一个毒性管理工作组，以制定ICI治疗后出现irAEs如何管理的共识建议，直至有循证数据可用于指导临床决策。这份报告是最近一次标准化毒性管理研讨会的结果，代表了该领域多学科专家组的共识，但不应取代良好的临床判断或药物个性化管理，因为接受免疫治疗的患者经常需要高度个体化的管理。
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