在过去的15年间，肺癌靶向治疗药物彻底改变了肺癌治疗，低效的化疗方案逐渐被精准治疗药物替代，晚期肺癌患者也因此活得更久，而且更好。但近日同济大学附属上海肺科医院肿瘤内科周彩存教授和交通大学附属胸科医院呼吸科韩宝惠教授在接受采访时都指出，随着肺癌患者生存时间延长，也出现了一些化疗时代不常见的问题，比如肺癌脑转移。
不断迭代更新的靶向治疗药物能应对吗？能再次把“爬入大脑”的癌细胞“杀死”吗？答案是可以的，比如第三代EGFR-TKI可以打击到脑内的癌细胞。以三代EGFR-TKI伏美替尼为例，医生有时候会根据情况增加药物剂量以强化伏美替尼治疗脑转移的效果。但增加剂量会增加副反应吗？
肺癌最常见的可治疗靶点是大家今天已经熟知的表皮生长因子受体（EGFR），而针对这个靶点的靶向药物就是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。
甲磺酸伏美替尼（药品名，艾弗沙）是中国原研的针对EGFR靶点的第三代EGFR-TKI类药物。
最初研发的EGFR-TKI类药物相比化疗可以显著提升EGFR敏感突变非小细胞肺癌治疗的有效率，延长无疾病进展生存，而且安全性也比化疗好。虽然也有皮疹、腹泻、甲沟炎、口腔粘膜炎等常见的不良反应，但相比化疗药物的毒性，这些不良反应对生活质量的影响小多了，而且基本可控。因此，肺癌靶向药物让患者的生存质量得到显著提高。
针对EGFR突变肺癌的靶向药物对于中国肺癌患者治疗意义更重大，因为我国的肺腺癌患者EGFR基因敏感突变阳性率可高达50%[1]。所以EGFR-TKI这类药物对于中国肺癌患者来说是一个巨大的福音。
随着靶向治疗的应用，EGFR突变阳性肺癌患者的生存时间显著延长，发生脑转移的概率亦相应增加。而一旦出现脑转移就很麻烦，不但疾病进展快，治疗困难，而且患者常伴有头痛、呕吐、视神经水肿，突发昏迷等事件，生活质量差。无疑，这让患者一下子从天堂坠入地狱。
所谓道高一尺，魔高一丈。第三代EGFR-TKI类药物为肺癌脑转移患者的治疗带来了新希望。这类药物不但可以应对经第一代药物治疗后出现的T790M突变导致的耐药问题，而且可以“入脑”，这对于肺癌患者来说，无疑又是一个福音。
三代EGFR-TKI类药物之所以能治疗肺癌脑转移是因为这类药物更容易穿透人的血脑屏障，进入大脑。但是伏美替尼在针对部分患者的治疗过程中，医生会根据患者情况采取选择性增加药物剂量的策略以确保颅内的药物浓度足够高，就是说有足够的“士兵”能进入大脑， 从而有效控制住癌细胞。
伏美替尼的常规剂量是每天80mg， 但2020年世界肺癌大会公布的伏美替尼的IIa期临床研究结果发现，每日服用160mg剂量的伏美替尼治疗脑转移患者颅内有效率84.6%，而80mg治疗的有效率为60%，且相比于每日服用80mg并未明显增加严重不良反应[2]。
我国著名的肺癌治疗专家广东省人民医院终身主任吴一龙教授曾指出，当前，评价晚期肺癌靶向治疗药物有三个维度：第一个维度是疗效，比如无疾病进展生存的时长， 第二个是药物的安全性，而第三个维度就是控制甚至预防肺癌脑转移发生的效果。
在这里，药物的安全性是第二个维度，而有效控制脑转移则作为第三个维度排在安全性之后。这两个维度对三代EGFR-TKI类药物提出了更高的要求。
增加伏美替尼剂量可以更有效控制肺癌脑转移，但是否会增加不良反应呢？如果增加伏美替尼药物剂量但又不增加不良反应，这就意味着患者可以耐受高剂量药物，意味着患者可以坚持治疗；而用药不间断，用药时间越长，自然会带来更优的治疗效果。所以，伏美替尼的安全性和耐受性可以直接和其抗肿瘤疗效挂钩。
今年3月份，世界知名医学期刊《柳叶刀·呼吸医学》刊登了伏美替尼的IIb期临床研究结果， 48%研究入组的晚期非小细胞肺癌患者已伴随有脑转移[3]。研究结果显示，伏美替尼治疗相关腹泻和皮疹发生率低，分别为5%和7%，且均为1~2级。各单项≥3级治疗相关不良事件均不高于1%。
在面对凶险的肺癌脑转移时， 伏美替尼的高度安全性和良好耐受性成为其强效应对脑转移的基础和关键, 而这种特点也为医生更好地运用手中“武器”以最大限度控制扩散的癌细胞带来了巨大的益处。
而随着三代EGFR-TKI应用于更早期（II-IIIA期）肺癌术后辅助治疗，这些药物的安全性和耐受性的重要性就更为突出。这是因为这些在手术以后获得完全肺部肿瘤切除的患者，对他们来说，通过药物辅助治疗预防复发很重要，但同时，由于治疗周期较长，确保药物不良反应少，耐受性好是他们能过上普通人生活的一个关键。
2020年8月，美国癌症研究院公布的研究结果显示在2006~2016年间，美国的肺癌死亡率呈现持续下降趋势，而且占据肺癌85%的非小细胞肺癌（NSCLC）的死亡率下降速度快，超过了新发病率[4]。研究人员认为针对肺腺癌的靶向治疗药物在这段时间的广泛普及使用功不可没。
毫无疑问， 随着伏美替尼等抗肿瘤创新药物在晚期肺癌治疗中的广泛应用， 中国的肺癌死亡率也会逐年下降，其中一个原因就是肺癌脑转移患者可以得到更高效的治疗。而在这个过程中，药物安全性和长期耐受性将是伏美替尼所代表的创新药能否扮演重要角色的一个关键因素。
参考来源：
[1]Shi, Y., Au, J.S., Thongprasert, S., et al. (2014) A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER). Journal of Thoracic Oncology, 9, 154-162. http://dx.doi.org/10.1097/JTO.0000000000000033Thoracic Oncology, 9, 154-162. http://dx.doi.org/10.1097/JTO.0000000000000033
[2]Y. Shi et al., CNS Efficacy of AST2818 in Patients with T790M-Positive Advanced NSCLC: Data from a Phase I-II Dose-Expansion Study, 2020 WCLC, Abstract 3286
[3]Yuankai Shi,Xingsheng Hu,Shucai Zhang, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30455-0
[4]N. Howlader et al., The Effect of Advances in Lung-Cancer Treatment on Population Mortality, N Engl J Med 2020; 383: 640-649
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