乳腺癌新辅助治疗病理评估的思考

前言：

乳腺癌新辅助治疗已经成为当前乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分，2021年美国临床肿瘤学会新辅助治疗共识对新辅助治疗的适用人群、疗效评估、各亚型新辅助治疗策略进行了详细推荐。该共识指出，对于淋巴结阳性或肿块超过1cm的三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer， TNBC)，以及淋巴结阳性或淋巴结阴性伴高危因素的人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）阳性乳腺癌患者，可以优选新辅助治疗。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》指出，降期手术、降期保乳、降期保腋窝和体内药敏等为新辅助治疗的主要目的，并由此区分新辅助治疗的必选人群、优选人群和可选人群。为进一步规范新辅助治疗的适用人群，专家推荐：①所有患者需要在明确病理学诊断及免疫组化（immunohistochemistry, IHC）亚型划分后，制订治疗策略。②新辅助治疗适用人群的筛选包含两个侧重点，必选人群是指有局部治疗需求的患者，如期望新辅助治疗后降期手术、降期保乳和降期保腋窝的患者；而优选人群是期望通过新辅助治疗了解肿瘤对相应治疗的反应性，并且根据全疗程新辅助治疗后是否达到病理学完全缓解（pathologic complete reponse, pCR）而制订后续辅助治疗策略，因此更推荐对于有一定肿瘤负荷（T2期或N1期及以上）的三阴性或HER2阳性乳腺癌患者进行新辅助治疗。

2020年1月，NMPA批准了恩美曲妥珠单抗用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，临床对新辅助治疗的病理评估准确性的需求变得尤为迫切。虽然《乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识》在2020年已经发布，但目前国内对乳腺癌新辅助治疗的病理评估实践还存在较大差异，为此，特别邀请了四川大学华西医院病理科魏兵教授给我们分享下乳腺癌新辅助治疗病理评估的思考。

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对于临床新辅助治疗前乳腺癌病理应该如何诊断，以及肿瘤如何定位及其方法？

对于进行了新辅助治疗的乳腺癌病例，新辅助治疗前的粗针穿刺标本的病理学诊断需要准确和全面，除了应尽量明确肿瘤的组织学分型和分级，并通过免疫组化和/或原位杂交的方式检测ER、PR、HER2和Ki67，明确治疗前肿瘤的分子分型以指导新辅助治疗方案的选择外。还要求临床提供肿瘤的位置，肿瘤的大小和数量，以及有无钙化，这样便于确定治疗后肿瘤的缓解情况。由于有些乳腺癌可能在新辅助治疗后难以明确原发灶，因而建议在新辅助治疗前粗针穿刺活检时于肿瘤所在部位放置金属标志物，或对肿瘤表面皮肤进行文身标记；对于新辅助治疗前淋巴结诊断为阳性的患者，可以考虑在阳性淋巴结的部位放置金属标记物。

图1：新辅助治疗前后需要报告的病理内容。引自意大利乳腺病理研究小组的新辅助治疗前后乳腺癌标本病理检查的建议。

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新辅助治疗后乳腺标本和淋巴结标本应该如何取材？

送检术后标本时，临床医师应注明送检标本为新辅助治疗后的标本，并提供临床治疗相关的信息：如肿瘤的病理诊断、肿瘤位置和大小、是否定位标记、新辅助治疗方案、治疗疗效的临床评估、治疗前后腋窝淋巴结状态及评估方法、是否保乳及标本切缘状况等。有条件的单位可以单独制作新辅助治疗后病理诊断申请单。

新辅助治疗后乳腺癌标本的取材可参考取材流程图（图2）。对于不同的标本类型和评估方式，取材方式不同。对于瘤床大体检查可见，将瘤床最大截面全部取材，体积过大这选取最大截面5块代表性组织镜下评估。如果大体检查不能识别瘤床，根据治疗前病灶部位，每1cm间距将瘤床截面全部取材，体积过大这间距1-2cm选取每个截面5块大镖行组织镜下评估。淋巴结取材的关键是不超过2mm的间距平行切分淋巴结（图3）。

图2：取材流程图

图3：新辅助治疗后乳腺癌瘤床及淋巴结取材

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乳腺癌新辅助治疗后，应该如何进行病理评估？

新辅助治疗后乳腺癌的退缩模式分为向心性退缩模式和非向心性退缩模式。研究显示，新辅助治疗后不同分子分型的乳腺癌退缩模式有倾向性。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后瘤床常呈向心性退缩模式。目前，由于临床妥妥双靶治疗的应用使HER2阳性乳腺癌的PCR率明显升高。美国FDA已经推荐pCR作为批准新药物对于早期乳腺癌新辅助治疗的标准。

对于乳腺癌新辅助治疗后的改变，不仅要报告乳腺癌有无残留以及残留的数量，还有报告癌细胞以及间质有无治疗后的反应，这样便于临床医生后续治疗方案的选择（图4）。根据《乳腺癌新辅助治疗的病理诊断专家共识》，乳腺原发灶无浸润性癌且区域淋巴结阴性定义为pCR（即ypT0/TisypN0），即原发灶MP分级5级且淋巴结阴性（不包括孤立肿瘤细胞）或RCB评分为0。少数肿瘤新辅助治疗后瘤床间质内无浸润性癌残余，仅存在脉管内肿瘤细胞，有数据表明这与预后不良相关。AJCC第8版乳腺癌分期建议，新辅助治疗后仅残余乳腺脉管内肿瘤记录为ypT0，但不能被视为pCR。

图4：乳腺癌新辅助治疗后间质反应（左）和肿瘤细胞反应（右）。

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新辅助治疗后的病理评估系统有哪些，目前推荐的病理评估系统是什么？以及乳腺癌新辅助治疗后的病理标准的诊断报告？

目前常用的病理评估系统如Miller-Payne(MP)系统、RCB系统、Sataloff系统、AJCC ypTNM分期各有优缺点。国内病理界常用MP系统，RCB评估系统在国外使用较多。建议各级病理科结合单位实际情况选择一种病理评估系统对乳腺癌的新辅助治疗疗效进行评估。

新辅助治疗后病理诊断报告的建议格式。有条件的单位建议采用格式化报告。

乳腺癌新辅助治疗后病理诊断报告建议格式

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新辅助治疗后是否还需要进行相关生物标志物检测？

治疗前后乳腺癌的生物标志物的表达多数一致。由于新辅助治疗前的检测多采用乳腺穿刺组织，取材有限，当生物标志物表达存在异质性时可能会导致新辅助治疗前、后检测结果的差异。如果新辅助治疗后有浸润性癌残余，建议重新进行ER、PR、HER2和Ki67检测，尤其是新辅助治疗前ER、PR和HER2检测阴性者。

 新辅助治疗在乳腺癌中的应用越来越广泛，病理医师在新辅助治疗疗效评估中具有关键作用。临床病理联合，准确评价新辅助治疗后的乳腺癌标本并给予完善规范的病理报告，规范地进行乳腺癌治疗，是多学科团队合作努力的方向。

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