2023年第112届美国加拿大病理学会（USCAP）年会于3月11—16日在美国新奥尔良召开，本次年会的主题是“面对未知（facing unknown）”。相关妇科病理的会议内容精彩纷呈，在国际妇科病理学会（ISGyP）联席会议上，来自美国埃默里大学的Gulisa Turashvili教授、澳大利亚皇家儿童及妇女医院的Karen Talia教授、美国密歇根大学的Stephanie L. Skala教授和芝加哥大学的Ricardo R. Lastra教授结合第5版WHO分类，分别对低级别子宫内膜样癌活检标本中的高级别相似病变、HPV相关性宫颈原位腺癌的相似病变、外阴活检标本的HPV非依赖性外阴上皮内瘤变的相似病变、妊娠标本水泡状胎块的相似病变进行了详尽的介绍。
一、低级别子宫内膜样癌活检标本中的高级别相似病变
子宫内膜样癌特征性的组织学结构是子宫内膜腺体呈复杂性增生且缺乏间质，腺体腔缘界限清楚、光滑，细胞学形态是柱状上皮，具有排列极向、轻度异型和低分裂活性，细胞核高柱状，细胞质多少不等，低级别结构对应低级别的细胞形态，背景病变为子宫内膜上皮内瘤变（EIN），一些肿瘤可呈现鳞状分化、黏液分化和（或）分泌特征，少数可具有微囊、伸长及碎片状（MELF）肌层浸润（WHO分类提出的必要标准）。
低级别子宫内膜样癌通常具有腺性结构或者呈现以腺性生长方式为主的双相性结构。前者的鉴别诊断包括具有腺性结构的浆液性癌、中肾样癌、子宫内膜癌伴卵黄囊瘤分化、宫颈腺癌（HPV相关性、胃型）、转移性结直肠癌，后者的鉴别诊断有去分化癌和混合性子宫内膜癌（³2种肿瘤组织学亚型，其中至少1种是浆液性癌或透明细胞癌）。区别上述肿瘤对治疗、手术分期和预后方面具有重要临床意义。
浆液性癌常见于绝经后患者，通常呈乳头状结构，细胞弥漫性高级别异型（高核/质比、多形、核深染、大核仁、高分裂活性以及异常核分裂象），细胞黏附性差、可见细胞簇，排列缺乏极向，腺腔呈锯齿状或裂隙样，背景病变为萎缩性子宫内膜和息肉，具有腺性结构的浆液性癌多为简单、分枝状和/或筛状腺体，有时腺体排列拥挤，类似于EIN。在与子宫内膜样癌鉴别时，推荐联合p53、p16、ER和PTEN免疫组化染色，浆液性癌通常p53为异常表达模式，p16呈弥漫强阳性，ER表达不定，PTEN无缺失性表达，如果上述标记物无法区分二者的话，可加做MMR和ARID1A蛋白检测，如果这些蛋白缺失，倾向于子宫内膜样癌。
中肾样腺癌罕见，具有侵袭性临床行为，可以腺性和小管状结构为主要成分，部分区域有伸长的导管结构，常混合其他多种结构（如实性、梭形、筛状、乳头状或条索状结构），腺腔内可见胶样物质。与低级别子宫内膜样癌不同，缺乏黏液、鳞状、分泌或纤毛分化，细胞具有特征性改变：细胞核形态单一、空泡状，成角~卵圆形，具有核重叠，可见核沟，免疫组化TTF-1和PAX8阳性，GATA3常灶状阳性，ER/PR几乎均为阴性（ER可呈微弱灶状/斑片状阳性），CD10和calretinin表达不定，CD10常腔缘阳性，MMR蛋白无缺失性表达，PTEN无法鉴别二者。
子宫内膜癌伴卵黄囊瘤分化罕见，具有高级别细胞学形态和分泌特征，基于有限病例报道，具有侵袭性临床行为。与低级别子宫内膜样癌不同，缺乏鳞状分化，免疫组化SALL4、Glypican-3、Villin阳性，AFP和PLAP、CDX2表达不定，PAX8、ER/PR、EMA/CK7应该阴性，但值得注意的是，41%子宫内膜癌至少表达上述1种卵黄囊瘤标记物，因此诊断子宫内膜癌伴卵黄囊瘤分化需结合多项标记物染色和形态学改变。
HPV相关性宫颈腺癌（包括肠型、绒毛腺管型）缺乏鳞状分化或分泌特征，具有不同程度黏液分化、大量邻近腔面的分裂象和基底部的凋亡小体，ER常阴性或少数弱阳性，p16呈弥漫强阳性表达，高危HPV RNA原位杂交阳性。胃型宫颈腺癌细胞界限清楚，具有丰富的淡嗜酸性~泡沫状细胞质，细胞异型性和分裂象不定，p16可呈强阳性表达，PTEN和MMR蛋白无缺失性表达，ER/PR、vimentin和高危HPV RNA原位杂交阴性。
转移性结直肠癌缺乏鳞状分化或分泌特征，可具有污秽（dirty）的坏死，了解患者临床病史对鉴别诊断非常有帮助，免疫组化CD20、CDX2、SATB2阳性，但由于CD20、CDX2可以在子宫内膜样癌呈阳性表达，必须结合PAX、ER/PR染色。
去分化癌由子宫内膜样癌（40%的病例为低级别子宫内膜样癌）与未分化癌两种成分组成，需注意两种成分的清晰界限，识别未分化癌成分是非常重要的，因为即使该成分很少，肿瘤也具侵袭性临床行为。未分化癌成分形态多样，既可以呈局灶的腺泡状、小巢状、黏液性、模糊的条索状和小梁状结构，也可以有截然的鳞状分化或者横纹肌样形态。免疫组化染色广谱CK、CK18、EMA（约80%）、E-cadherin（约50%）表达缺失，绝大多数病例PAX8（80%~90%）和ER/PR（70%~90%）阴性，SWI/SNF复合物蛋白（约35%的病例SMARCA4/BRG-1、约10%的SMARCB1/INI-1、25%的ARID1A/B）表达缺失，claudin-4常阴性，约45%~70%的病例MMR（MLH1/PMS2）表达缺失，约15%~30%的病例p53呈异常表达。
Gulisa Turashvili教授最后总结：在进行子宫内膜病理诊断时，首先一定要在低倍镜下观察组织学结构，是否为腺性结构？是否存在第二种成分？然后再转到高倍镜下观察细胞学形态，是否组织结构与细胞形态相符？同时了解患者有无既往和同步发生的癌是极为重要的，基于上述情况，进行相应的免疫组化染色伴/不伴HPV RNA原位杂交检测以排除鉴别诊断，最后，在签发报告之前再次问自己是否还有其他诊断或高级别相似病变。
二、HPV相关性宫颈原位腺癌（HPVA AIS）的相似病变
Karen Talia教授首先列出了HPV-AIS容易鉴别的病变（反应性改变、微腺体增生、放疗相关的非典型、A-S反应、中肾增生、隧道样腺丛）、很难鉴别的病变（输卵管-子宫内膜样化生、子宫内膜异位、子宫内膜样腺癌、浆液性癌、HPV非依赖性/HPVI胃型AIS、转移癌）和不可能鉴别的相似病变（Silva A型宫颈腺癌）。然后回顾了既往和第5版WHO分类的变化，介绍了第5版WHO分类相关HPVA AIS的定义、分类、各种亚型（普通型、肠型、SMILE）的形态学特征、免疫组化特征、显微镜下多灶性表浅播散到子宫内膜黏膜表面以及累及卵巢和肺脏的罕见病例报道（多发生于具有黏液分化和KRAS和GNAS突变的病例），提出了p16染色的陷阱（子宫/附件浆液性癌、部分高级别子宫内膜样癌和透明细胞癌均可呈现弥漫强阳性）以及高危HPV mRNA原位杂交检测的作用。
反应性改变主要源于炎症/感染、机械性损伤和放疗引发的反应，绝大多数病例一目了然，常有中性粒细胞、模糊（smudgy）的染色质以及显著的核仁（诊断反应性改变的线索）。宫颈的其他病毒感染（如疱疹病毒、巨细胞病毒）可以导致宫颈细胞改变，巨细胞病毒感染可能比我们预想的更常见，可能关联免疫缺陷（HIV）、妊娠期间急性感染，诊断线索是细胞内病毒包涵体、显著炎症、淋巴样滤泡、小血管内纤维素性血栓。宫颈管的非典型反应性增生常见于子宫内膜癌，可能与之前的子宫内膜活检有关。
微腺体增生是宫颈腺体储备细胞的增生，多见于育龄期、妊娠和有孕激素用药史的女性，免疫组化p63可以突显增生的储备细胞，利用p16、ER、PAX2和Ki-67可以与AIS进行鉴别。
放疗相关的非典型是潜在的陷阱，其诊断线索是腺体数量少、结构简单、立方/扁平上皮，细胞体积大，核/质比低，细胞质致密、粉红色，细胞核居中，染色质模糊，具有核仁，缺乏核分裂象，利用p16染色与HPVA AIS鉴别时需小心，因为有文献报道p16染色可阳性。
A-S反应与妊娠（10%的女性）、大剂量孕激素使用、妊娠滋养细胞病变有关。其特征是显著非典型、染色质模糊、鞋钉样改变、空泡状细胞质，核/质比正常，罕见分裂象和凋亡。
中肾残余和增生：细胞形态温和、多位于深层间质，但有时可以明显增生并位于宫颈，免疫组化GATA3、TTF-1、CD10、calretinin阳性。
输卵管-子宫内膜样化生（TEM）具有欺骗性，有用的诊断线索是显著的纤毛、温和的细胞学形态、缺乏核分裂象、无明确促纤维增生反应，但TEM也可出现细胞核增大、复层、细胞拥挤、偶见核分裂象、纤毛较少和插入细胞等非典型改变，利用p16、Bcl-2、Vimentin、ER/PR、CEA免疫组化染色有助于与HPVA AIS鉴别。HPVA AIS通常p16呈弥漫强阳性表达、Bcl-2和ER/PR阴性，而TEM通常p16阴性或灶状（马赛克样）阳性、Bcl-2和ER/PR弥漫阳性。表浅宫颈子宫内膜异位症的免疫组化鉴别同TEM。SMILE的相似病变包括发生于不成熟鳞状化生的CIN 3级。
针对子宫内膜样腺癌、增生的子宫内膜腺体，2018年发表的国际妇科病理协会宫颈腺癌、子宫内膜癌共识指出，具有腔面核分裂象和凋亡小体的黏液消减型腺体的肿瘤应该是HPV相关性腺癌而非是子宫内膜样腺癌。在鉴别诊断方面，HPVA AIS常有腔面核分裂象和凋亡小体，细胞核深染，具有杯状细胞，p16弥漫阳性，ER/PR和Vimentin阴性，HPV原位杂交阳性；低级别子宫内膜样癌的核分裂象常不明显，细胞核形态温和，可有鳞状/黏液分化、非典型增生、间质泡沫细胞，p16非弥漫着色，ER/PR和Vimentin阳性（高级别子宫内膜样癌p16及ER/PR可出现例外），可具有MMRd。宫颈（多为继发性的）浆液性癌可类似HPVA AIS，但p53呈突变型表达模式。
HPVI胃型AIS需要与HPVA AIS伴肠型分化进行鉴别，前者具有丰富的嗜酸性/透亮的细胞质；细胞界限清楚，细胞核圆形，位于基底，异型性小，低核分裂和凋亡活性，免疫组化HIK1083、TFF2、claudin18阳性，p16非弥漫阳性（有例外病例）；HPV原位杂交阴性，部分病例p53呈突变型；后者细胞核因被黏液挤压会掩盖异型性，细胞核深染、伸长，具有核分裂和凋亡活性，p16弥漫阳性；HPV原位杂交阳性，p53呈野生型。
估计有20%的病例无法区分Pattern A腺癌与AIS，可重复率低，腺体密度增加、小叶腺体密集、迷宫样结构、筛状、乳头状、深层间质延伸提示浸润癌，如果实在不能确定，可诊断为pattern A（非损毁性）腺癌。
最后，Karen Talia教授在HPVA AIS的鉴别诊断中提到需要关注病变是否具有细胞核深染、分裂象和凋亡、储备细胞层，同时利用p16和ER/PR免疫组化染色，关注患者是否有高危HPV阳性的病史。
执笔人：张静（西病理科）
审校人：刘爱军（解放军总医院第七医学中心病理科）
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