产前糖皮质激素促胎肺成熟的研究进展
朱慧 胡娅莉
作者单位：210008 南京医科大学鼓楼临床医学院妇产科
通信作者：胡娅莉，Email：glyyhuyali@163.com
早产是新生儿死亡的主要原因，也是5岁以下儿童死亡的第2大原因，其发生率为5%~18%[1]。导致早产儿死亡的直接原因是新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）。自1972年Liggins和Howie[2]首次报道产前应用糖皮质激素促胎肺成熟可明显降低早产儿死亡率和NRDS的发生率以来，糖皮质激素已广泛应用于早产促胎肺成熟的治疗。但是，关于糖皮质激素使用的时机、有效性及安全性，特别是对早产儿神经发育影响的研究等方面，近年有不少新的报道。现将产前应用糖皮质激素促胎肺成熟的研究新进展综述如下。
一、产前糖皮质激素治疗的时机
Liggins和Howie[2]进行的产前应用糖皮质激素促胎肺成熟的临床研究包含了孕24~34周的先兆早产。虽然孕24周的病例很少，但此后世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、英国和美国等发布的一些指南均建议对孕24~34周、有早产风险的孕妇，使用糖皮质激素促胎肺成熟[3-5]。我国2014年发布的“早产临床诊断与治疗指南”建议使用糖皮质激素的孕周为孕28~34周+6[6]。但实际上，对＜孕28周及＞孕34周的早产，产前应用糖皮质激素是否能降低早产儿死亡率及NRDS发生率，相关研究一直在进行中。
1.＜孕28周的早产：Roberts和Dalziel[7]根据入组时孕周，对21项产前应用糖皮质激素的临床试验进行meta分析，结果显示，在孕24~28周出生的早产儿中，糖皮质激素治疗组与对照组新生儿死亡率、NRDS发生率和绒毛膜羊膜炎发生率差异无统计学意义，但纳入分析的孕24~28周病例很少，仅有3项研究分别纳入27例早产儿、24例早产儿和46例孕妇。日本新生儿网络组回顾性分析了11 607例孕22~33周出生的早产儿，发现产前糖皮质激素使用率仅为42%，其中胎龄22~23周及24~29周早产儿占研究组的比例分别为6%和62%[8]。该研究结果显示，糖皮质激素可明显减少24~29周早产儿NRDS和脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）的发病率，且治疗组22~27周及22~33周总体早产儿存活率提高[8]。2011年美国国立儿童健康与人类发展研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）新生儿研究网络组发表了一项针对10 541例孕22~25周早产儿产前应用糖皮质激素治疗的队列研究，结果显示，产前应用糖皮质激素可显著降低孕23~25周新生儿死亡率、Ⅲ~Ⅳ级IVH、脑室周围白质软化和坏死性小肠结肠炎的发病率，对孕22周早产儿仅降低死亡率；对新生儿随访至18~22月龄，发现孕23~25周早产儿产前应用糖皮质激素后，死亡率及神经发育障碍发生率明显降低，但对孕22周早产儿无明显作用[9]。这些研究提示，产前糖皮质激素获益可能从孕23周开始，而≤孕22周者使用糖皮质激素是否获益尚不确定[10]。2017年，美国妇产科医师协会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）推荐≥孕23周、且可能在7 d内发生早产的孕妇应用单疗程糖皮质激素治疗[5]。但目前对＜孕28周产前使用糖皮质激素早产儿的远期随访研究较少，故糖皮质激素对子代的远期作用仍有待进一步研究。
2.孕34~36周的早产：孕34~36周的晚期早产占所有早产的70%，其呼吸系统并发症，如NRDS、肺炎和新生儿暂时性呼吸急促（transient tachypnea of the newborn，TTN）的发生率及新生儿重症监护病房入住率均高于足月新生儿[11]。关于晚期早产产前使用糖皮质激素促胎肺成熟是否能够使围产儿获益，目前报道的结果不尽相同。Balci等[12]对100例孕34~36周的孕妇进行了一项随机对照研究，治疗组采取12 mg单疗程倍他米松治疗，结果发现，与对照组相比，治疗组Apgar评分明显升高，新生儿复苏和发生NRDS的比例明显降低，其中治疗组与对照组需要复苏治疗的比例分别为14%和32%，NRDS发生率分别为4%和16%。Porto等[13]对320例孕34~36周、可能发生早产者进行了一项随机对照研究，分别给予倍他米松或安慰剂12 mg连续2 d肌内注射，结果显示，糖皮质激素不降低新生儿呼吸系统疾病的发生率（RR=1.09，95%CI：0.72~1.66），治疗组与对照组NRDS发生率均较低，差异无统计学意义（1.4%与0.8%，P=0.54）；2组TTN发生率较高，分别为24%和22%（P=0.77）；2组需要呼吸支持率、表面活性物质使用率及住院时间无明显差异。以上研究纳入的样本量较小，且晚期早产儿呼吸系统疾病发生率较低，需要进一步大样本的研究。
Gyamfi-Bannerman等[14]近期报道了一项晚期早产产前使用糖皮质激素的多中心随机对照研究。该研究在17个中心纳入了共2 831例孕34~36周+6、单胎妊娠先兆早产患者，分别给予倍他米松与安慰剂治疗，结果发现，治疗组的复合终点指标（包括出生72 h内死亡、新生儿死亡及需要呼吸支持）与对照组相比，差异有统计学意义（RR=0.80，95%CI：0.66~0.97）；治疗组新生儿严重呼吸系统并发症的发生率明显低于对照组（RR=0.67，95%CI：0.53~0.84），其中TTN的发生率分别为6.7%与9.9%，支气管肺发育不良的发生率分别为0.1%与0.6%，NRDS、TTN与窒息的总发生率分别为13.9%与17.8%；需要出生后复苏的比例分别为14.5%与18.7%，需要使用肺表面活性物质的比例分别为1.8%与3.1%。进一步分析发现，择期剖宫产中，治疗组新生儿严重呼吸系统并发症的发病率也明显低于对照组（RR=0.58，95%CI：0.36~0.94）。这一结果支持晚期早产产前使用糖皮质激素促胎肺成熟。因此ACOG在2017年8月发布的“产前糖皮质激素促进胎儿成熟”的意见中，补充推荐对孕34~36周、在7 d内有早产风险且未使用过糖皮质激素治疗者给予1个疗程倍他米松治疗[5]。当然，该研究同时发现，治疗组发生新生儿低血糖的风险增加（RR=1.60，95%CI：1.37~1.87）[14]。有研究发现，新生儿低血糖是中晚期早产儿远期发育迟缓唯一的独立危险因素[15]，但目前尚未见与新生儿低血糖相关的不良事件报道。
3.＜孕39周的足月剖宫产：2013年ACOG发表关于非医学指征早期足月分娩的意见指出，＜39周的足月儿在新生儿及婴儿期的发病率和死亡率远高于39~40周足月儿[16]。Prefumo等[17]报道，随着孕周增加，择期足月剖宫产新生儿发生呼吸系统并发症的风险减少，这种下降趋势在NRDS表现尤为明显。在孕39周后实施择期剖宫产可显著减少NRDS的发生率和病死率[18]，而＜39周足月剖宫产前使用糖皮质激素能否使围产儿获益尚不明确。
Nada等[19]进行的一项随机对照研究纳入了1 290例孕38~38周+6单胎妊娠择期剖宫产的患者。治疗组在择期剖宫产前48 h给予地塞米松肌内注射（每次8 mg，共3次，间隔12 h），对照组给予同样剂量的生理盐水。结果显示，2组新生儿性别、体重与出生后1min和5 min Apgar评分差异无统计学意义，但治疗组入住新生儿重症监护病房的比例低于对照组（3.1%与6.7%，P=0.003），TTN发生率也低于对照组（1.3%与3.4%，P=0.014）；治疗组与对照组NRDS发生率分别为0.6%和1.6%，机械通气率分别为0.8%和1.8%。Ahmed等[20]对于孕37~37周+6择期剖宫产的研究结果也显示，剖宫产前应用糖皮质激素可显著降低NRDS和TTN的发病率。Stutchfield等[21]对862例早期足月儿随访至8~15岁发现，择期剖宫产前使用1个疗程糖皮质激素对子代的健康、行为及学习成绩无明显影响，且未发现明显不良反应。根据目前研究结果，英国皇家妇产科医师协会建议，在＜孕39周择期剖宫产前，可使用糖皮质激素促胎肺成熟[4]。
二、经济欠发达地区产前糖皮质激素治疗的效果
在发达国家与地区已证实，产前应用糖皮质激素可明显降低早产儿发病率和死亡率，而在发展中国家糖皮质激素使用率仍然较低[3,22]。WHO研究显示，在低收入及中等收入国家，应用糖皮质激素促胎肺成熟的比例平均仅为50%[22]，因此WHO建议将糖皮质激素列为新生儿的4种急救药物之一，预计每年在欠发达地区可减少40万早产儿死亡[23]。但是，发达国家与地区糖皮质激素促胎肺成熟的成功经验能否复制到发展中国家，以及能否让欠发达地区的围产儿同样受益，仍需要大样本的临床研究验证。
Pattanittum等[24]回顾性分析了2005年印度尼西亚、泰国、马来西亚和菲律宾共9家医院、9 665例孕34周前出生的早产儿产前糖皮质激素使用情况，结果显示，在不同国家，糖皮质激素使用率差异较大（9%~73%），多在孕28~34周（占80%）使用糖皮质激素，与对照组相比，糖皮质激素治疗组围产儿死亡或在出院前死亡的风险减小，治疗组呼吸系统疾病发生率，以及生后1min和5 min Apgar评分＜7分的概率减少，但是治疗组母体发生产后出血及发热的风险增加。
因此，由NICHD资助，在阿根廷、危地马拉、印度、肯尼亚、巴基斯坦和赞比亚的7个地区进行大样本整群抽样随机对照试验，评估经济欠发达地区有早产风险者使用糖皮质激素治疗的安全性和有效性[25]。该研究共包括51个干预组、47 394例活产儿，以及50个对照组、50 743例活产儿。由于早孕期超声确定孕龄的方法尚不能普及，故该研究以出生体重及末次月经估算孕龄，将出生体重＜第5百分位的新生儿定义为早产儿。该研究发现，糖皮质激素组新生儿死亡率高于对照组（RR=1.12；95%CI：1.02~1.22），主要分布在体重＞第25百分位的新生儿；死亡原因主要包括出生时窒息、中重度低体温和感染等。糖皮质激素组母体疑似感染风险增加，在体重＜第5百分位的人群中，比对照组增加3.6%，差异有统计学意义。该研究认为，第一，在不能准确确定胎龄的“早产”中，盲目使用糖皮质激素不能获益；第二，在经济欠发达地区新生儿主要死亡原因不是NRDS，而是低体温、窒息、感染等，更需要采取维持体温、新生儿复苏、抗感染治疗等综合措施以改善新生儿预后。
三、产前糖皮质激素治疗的主要担忧
产前糖皮质激素治疗显著降低了NRDS发生率，明显提高了早产儿存活率。但关于产前应用糖皮质激素对子代的安全性，一直是关注的热点，主要集中在对神经系统和生长发育的影响。有研究报道，多疗程糖皮质激素治疗可引起新生儿出生体重、身长和头围减小[26]。目前推荐的产前单一疗程糖皮质激素治疗是安全的[4]。目前常规的糖皮质激素使用方案为地塞米松6 mg肌内注射，每12小时1次，共4次；或倍他米松12 mg肌内注射，每天1次，共2次。
糖皮质激素对神经发育的影响可能与其削弱神经发生和诱导神经元凋亡有关。Noguchi等[27]将未成熟小鼠暴露于临床相关剂量的糖皮质激素，结果发现，发育中的小鼠小脑外部颗粒细胞层的神经祖细胞凋亡，小脑神经元数目永久性减少。Noorlander等[28]研究发现，产前糖皮质激素治疗导致小鼠海马细胞凋亡增加，齿状回亚粒细胞区中增生细胞数量减少，海马体积减小，小鼠体重下降，提示神经发育损伤可能是由于神经发生受损和/或糖皮质激素引起神经元变性导致的。Kim等[29]研究显示，在大脑发育的关键时期使用地塞米松，可诱导少突胶质细胞祖细胞形态学的退化改变，提示细胞凋亡，并且进一步导致髓鞘形成减少。Tijsseling等[30]近期报道的一项人类组织研究尤其引起了广大产科工作者的重视。该研究将孕24~32周、生后4 d内死亡且接受尸检的21例早产儿脑组织进行切片分析，其中10例产前接受倍他米松治疗（每次12 mg，共2次，间隔24 h）。结果显示，治疗组新生儿海马区大神经元和总神经元密度低于对照组，2组小神经元的密度，髓鞘形成、胶质增生等方面无明显差异。在脑发育的关键时期，胎儿暴露于外源性糖皮质激素可能对边缘系统（主要是海马）产生深远影响，导致未来认知、行为、记忆、自主神经系统协调性的长期改变，并且在成年后影响内分泌系统功能，引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的反应性增高，推测这可能与早发性心血管和代谢性疾病（如高血压和糖尿病）有关[31-32]。这一方面的研究还在继续，在相关证据明确安全性之前，我们应当有指征地、谨慎地在产前使用糖皮质激素治疗。
四、小结
产前应用糖皮质激素促胎肺成熟降低了新生儿死亡率及NRDS等不良结局的发生率。目前常规推荐孕24~34周、有早产风险者使用单疗程的糖皮质激素治疗。对＜孕28周的早产、孕34~36周晚期早产和孕39周前足月剖宫产使用单疗程糖皮质激素治疗可降低新生儿并发症，但其远期影响尚不确定，需要更多大样本的研究。糖皮质激素的不良反应也不容忽视，应权衡利弊后谨慎使用，准确判断胎龄及预测早产指征、掌握糖皮质激素使用指征。
稿件编辑：李晔
微信编辑：张芙蓉
审核人：李晔
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