【专题笔谈】局部晚期宫颈癌术前新辅助化疗的益处

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2018年11期1199-1203页

作者：张师前，王稳

作者单位：1.山东大学齐鲁医院妇产科，山东济南250012；2.济宁医学院附属滕州市中心人民医院妇产科，山东滕州277599

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宫颈癌是世界范围内女性常见的恶性肿瘤，在女性癌症死亡原因中位居第三位，是妇科恶性肿瘤患者最常见的死亡原因。约有80%的新发病例和85%的死亡病例发生在发展中国家，其中超过70%的病例诊断时已处于局部晚期。局部晚期宫颈癌（LACC）广义上泛指ⅠB2～ⅣA期宫颈癌，而狭义的LACC一般是指ⅠB2和ⅡA2期宫颈癌。同步放化疗（CCRT）作为晚期宫颈癌的标准治疗方案，5年总生存率可达40%，然而，对于LACC的标准治疗方案目前仍存在争议，其生存率仍然令人沮丧。1982 年，Frei首先提出了新辅助化疗（NACT）的概念，20世纪90年代，为提高LACC患者的手术切除率，降低术后复发及转移发生率，又提出了局部晚期宫颈癌新辅助化疗的概念。然而，目前对于LACC患者术前行NACT的临床治疗效果同样存在争议。

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局部晚期宫颈癌的治疗现状  

基于2009年国际妇产科联盟（FIGO）分期标准，对于未发现存在淋巴结转移的ⅠB1和ⅡA1期宫颈癌首选手术或放疗，而对于ⅠB2、ⅡA2和ⅡB期，仍无最佳的确切治疗方案。目前主要的治疗方式包括宫颈癌手术和（或）术后辅助放疗，新辅助化疗+宫颈癌手术和（或）术后辅助放疗，以及同步放化疗等。宫颈癌手术通常包括盆腔淋巴结切除和（或）腹主动脉旁淋巴结切除。对于ⅡB期以上的宫颈癌，放疗是其主要治疗方式。由于宫颈癌对化疗敏感，迄今为止已经进行了多个关于化疗联合放疗以及手术的临床试验。基于5项大型随机临床试验研究结果，1999年美国国家癌症研究所（NCI）发表声明，建议将铂类为基础的同步放化疗（CCRT）作为LACC的标准治疗方案。在欧洲、日本和拉丁美洲，多项研究证实NACT+宫颈癌手术与单独放疗相比，患者的总生存期和无病生存期明显延长，被认为是有效的替代治疗方案。而关于NACT+宫颈癌手术与单独手术治疗相比的临床试验，并没有明确证实NACT的有效性。另有研究证实，NACT+宫颈癌手术与单纯手术相比，患者的总生存期差异无统计学意义。此外，在欧洲、日本、韩国以及拉丁美洲，LACC的其他治疗方式被认为具有同样的治疗效果，包括NACT+宫颈癌手术、CCRT+辅助化疗或宫颈癌手术、NACT+CCRT等。因此，关于LACC的标准治疗方案，在世界范围内并没有达成共识，新辅助化疗在LACC中的应用存在较大争议。

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LACC术前NACT的利与弊

NACT有助于缩小肿瘤体积，提高手术切净率，消除病灶周围微小转移灶，减少术中播散，降低术后转移风险，减少术中补充治疗的风险因素，为术后治疗方案的选择提供依据。有研究发现，与单纯手术相比，NACT显著降低了宫颈癌盆腔淋巴结转移发生率，原因在于NACT可能诱导癌细胞发生了凋亡。Gong等研究证实，NACT可以降低ⅠB2～ⅡB期宫颈癌患者行宫颈癌手术时相关并发症的发生率，同时可以减少术后放疗或同步放化疗的相关副反应。另外，NACT可以帮助筛选对肿瘤有效的化疗方案，更适宜于部分中晚期妊娠合并LACC的患者。对于没有条件行CCRT的医院，NACT是可以选择的有效替代治疗方案。然而，NACT弊端在于若患者对化疗不敏感，则导致治疗周期延长，医疗费用增加且用药过度，另外还可能导致肿瘤在术前发生进展。因此，在实施NACT前需充分考虑其利弊。

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NACT治疗LACC的相关研究

一项涉及21个随机临床试验的系统回顾和荟萃分析中指出，尽管该研究共入组患者3000多例，但仍然无法确定NACT治疗LACC的益处和风险。NACT治疗LACC的有效性仍有待进一步确定。

3.1    NACT治疗LACC化疗方案的临床试验    Mori等在研究中指出，紫杉醇+卡铂方案化疗后行宫颈癌手术是ⅠB2～ⅡB期宫颈癌有效的治疗方式，患者5年无进展生存期（PFS）和总生存时间（OS）分别为79.2%和83.1%，作者还指出，虽然该方案可以改善预后，但仍需要进行大规模的临床试验与同步放化疗的疗效进行比较。Huang等在对52例ⅠB2～ⅡB期宫颈癌患者行NACT的研究中证实，术前行多西他赛+顺铂方案化疗具有较高的反应率，可以较少病理相关的风险因素，例如深间质浸润和淋巴脉管间隙浸润，而相关副反应可以耐受。He等对NACT治疗LACC的短期疗效进行了分析，结论指出，紫杉醇+顺铂化疗方案治疗LACC具有显著的局部疗效，可以缩小肿瘤体积，改善肌层浸润。一项前瞻性Ⅱ期临床试验同样证实了NACT的可行性，ⅠB2～ⅢB期的宫颈癌患者行拓扑替康+顺铂方案化疗后再行宫颈癌手术，2年PFS和OS分别为79%和95%，虽然具有较高的反应率，但仍需要进行Ⅱ期和Ⅲ期临床试验比较其他铂类为基础的化疗方案。Angioli等对35例ⅠB2～ⅡB期患者行NACT的研究中发现，紫杉醇+卡铂同样是局部晚期宫颈癌的有效化疗方案，总的临床反应率为78.3%，最常见的副反应是骨髓抑制、恶心、呕吐以及1、2级神经病变，发生率分别为56.5%、56.5%和17.4%。Yang等比较了伊立替康+顺铂与紫杉醇+顺铂治疗LACC的有效性，结论指出，虽然NACT并未提高LACC患者的总生存期，然而两种化疗方案具有相似的疗效，均减少了术后行辅助放疗的概率，然而前者的化疗毒性较大，尽管是可以耐受的。

3.2    NACT联合手术与直接手术治疗LACC的有效性及安全性临床试验    Kim等为探讨NACT治疗LACC的有效性，选取FIGO分期ⅠB1～ⅡA期患者244例，分为NACT（61例）组和直接手术（PST）（183例）组，结果发现，两组患者的PFS和复发概率差异无统计学意义，而对于OS，ⅡA期NACT组低于PST组，ⅠB期两组患者差异无统计学意义。研究还发现，ⅠB期NACT和PST两组患者其治疗有效性差异无统计学意义，而对于ⅡA期，NACT虽然降低了中危因素，但是可能导致预后不良，需要追加放疗。Abou-Taleb等对165例ⅠB2～ⅡB期宫颈癌患者进行了回顾性分析，其中70例行NACT（伊立替康+奈达铂）+宫颈癌手术，73例直接手术，22例单独放疗，3组间的PFS和OS无显著性差异。Yin等回顾性分析了476例ⅠB2～ⅡB期患者，随机分为NACT+宫颈癌手术、宫颈癌手术和CCRT 3组，3组患者5年无病生存期（DFS）分别为85%、77.44%、52.94%，5年OS为88.67%、80.21%、64.37%，与宫颈癌手术和CCRT两组相比，NACT+宫颈癌手术可以提高患者的长期DFS和OS，同时作者将NACT+宫颈癌手术组又分为紫杉醇+顺铂和长春新碱+博来霉素+顺铂组，结果发现，前者可以明显提高患者长期DFS和OS。与此研究结果相反，Gong等回顾性分析了800例ⅠB2～ⅡB期宫颈癌患者，分为NACT+宫颈癌手术和广泛全子宫切除手术两组，两组患者的5年PFS分别为80.3%和81%，5年OS分别为81%和78.5%，PFS和OS无显著性差异，但是NACT减少了手术相关并发症的发生率。

3.3    相关RCT研究    2010年Cochrane综述了包括1072例患者在内的6个RCT研究结果，与手术组相比，NACT组患者的PFS明显延长，但是两组OS无显著性差异，且NACT也未改善局部控制率、远处转移发生率及复发率。此外，两组患者的全子宫切除率差异也无统计学意义。结论指出，尽管NACT可能改善患者的预后，但这些结果并不能证明与手术相比NACT具有较明显的疗效，NACT的使用仍需停留在临床试验阶段，尽管患者可以从NACT中获益，NACT相对于直接手术的疗效仍有待进一步确定。2012年Cochrane更新了其研究数据，涵盖6个RCT共1078例患者，结果肯定了NACT的疗效，NACT+宫颈癌手术组患者的PFS和OS明显提高，局部复发率降低，但远处转移发生率并未得到改善。虽然这些结果表明局部晚期宫颈癌可以从NACT中获益，但是研究仅基于少数临床试验结果，仍有必要进行进一步的研究。

化疗属于全身系统性治疗，与局部放疗相比，更有望改善患者的远处转移发生率。然而，以上研究结果表明，NACT组患者的远处转移发生率和全子宫切除率与手术组相比差异并无统计学意义。此外，多数研究中在术后还追加了辅助放疗，所以并不能确定局部复发率的改善是否仅与NACT有关。虽然与直接手术相比，NACT组患者的淋巴结转移发生率和宫旁转移发生率降低，但是将来仍需要更多的临床试验来进一步证实NACT用于治疗LACC的益处。

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NACT治疗妊娠期宫颈癌 

妊娠期宫颈癌约占所有宫颈癌的2%，大多数为早期浸润癌。对于此类患者是否可以继续妊娠尚不确定，若在妊娠早期发现宫颈癌，通常情况下选择终止妊娠行全子宫切除术。在患者充分了解病情进展的风险后，也可延迟至产后行全子宫切除术。Zagouri等进行了包括24项研究在内的Meta分析，47例患者接受了铂类为基础的单药或联合NACT+手术治疗，经过术后12.5个月的随访时间，所有幼儿健康状况均良好，且患者的预后良好，结论指出，顺铂在妊娠中晚期合并宫颈癌的治疗中安全有效。第二次国际共识会议指南中指出：妊娠期妇科癌症，妊娠14周以后常用的化疗方案安全。

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NACT治疗LACC预后标志物 

NACT治疗LACC的益处尚未证实，而且该治疗方案同时存在弊端，例如延长了治疗周期，增加了医疗费用，并且可能导致肿瘤进展。因此，选择合适的患者对于治疗成功及改善预后十分重要。Hou等对38例ⅠB2～ⅡB期行NACT患者的研究中发现，L-valine（左旋缬氨酸）和L-tryptophan（左旋色氨酸）在完全缓解和部分缓解组的表达明显升高。为了明确新辅助化疗的有效性是否与宫颈癌组织病理学类型有关，He等对1987—2012年进行的2项RCT和9个观察性研究进行了Meta分析，研究指出，NACT可以显著改善ⅡB期以上宫颈鳞状细胞癌患者的PFS和OS。Takatori等回顾性分析了33例ⅠB2～ⅡB期宫颈鳞状细胞癌行NACT后与预后相关的因素，包括年龄、体能状态（PS）、临床分期、淋巴结转移、化疗前肿瘤体积、SCC抗原值、抗肿瘤反应、组织学类型、切除标本的淋巴结转移状态、新辅助化疗后术后辅助治疗等。研究发现，在上述因素中，治疗前是否存在淋巴结转移、NACT治疗后SCC水平以及抗癌药物治疗的成功率与患者的预后相关，而CT发现是否存在淋巴结转移是惟一重要的预后因素。

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结语 

从以上文献数据看，NACT在LACC的治疗中发挥着重要作用，但我们必须明确该治疗方案的适应证和禁忌证。刚刚颁布的2019年NCCN指南指出，虽然放疗条件有限的地区可以选择NACT联合手术治疗LACC，但与单纯手术治疗比较，患者的预后并没有得到改善，基于多项临床试验结果，指南并不推荐使用新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌。尽管NACT治疗宫颈癌的疗效还有待进一步验证，但该治疗方式可以减少淋巴结转移的高危因素及血管脉管间隙受累，或可避免术后放疗等额外的治疗，而联合化疗可能获得更好的治疗结果。现有证据表明，NACT较单纯放疗更有效，而以铂类为基础的CCRT其治疗效果同样优于单纯放疗，是目前LACC的标准治疗方案。我们仍需等待欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）进行的55 994随机临床试验结果，它或许可以揭晓NACT治疗ⅠB2～ⅡB期宫颈癌与CCRT相比哪种治疗方案更为有效。（参考文献略）