本文刊于：《中华胃肠外科杂志》2019年6月第22卷第6期：514-519
作者： 肖巍魏 陈功
作者单位：中山大学肿瘤医院
摘要
局部进展期直肠癌（LARC）患者的治疗目标包括患者的长期生存和功能的保留。其诊疗策略逐渐从“大”手术变为“小”手术，从手术治疗变为非手术治疗。“等待观察（W&W）”策略由于减少了手术的损伤，提高了括约肌解剖结构和控制排便功能的保留率，能够更好地保留性功能以及膀胱排尿功能。全程新辅助治疗（TNT）将全部或者部分的辅助化疗前移，在肿瘤退缩方面显出了明确的优势，被寄予提高患者临床完全缓解（cCR）的期待。本文将结合文献及国际指南，评述以W&W为核心的LARC诊疗策略如何由标准的术前放化疗向TNT模式的变迁。经过近十余年的发展，LARC的分组和诊疗策略更为细致，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南中，都强调针对不同危险分级的患者给予不同强度的术前治疗，对分期更晚的患者推荐施行TNT模式的治疗，凸显了TNT策略对于增进肿瘤退缩的价值。cCR后W&W虽已有一定数据的积累，在盆腔肿瘤控制和器官保留方面均不劣于甚至优于标准的手术治疗，但其是否确实对长期生存没有负面影响，仍缺乏前瞻性随机对照临床研究的数据；对于W&W策略中的细节也缺乏共识，依然强调W&W策略需要在有经验的肿瘤中心、在多学科团队的框架下来探索。鉴于我国的特殊医疗环境，建议目前应以患者对肛门括约肌等器官功能需求的主观意愿为主要驱动力，积极开展前瞻性观察性研究，积累我国临床病例的数据及经验，并积极融入国际研究。
局部进展期直肠癌（locally advanced rectalcancer，LARC）患者的治疗目标包括患者的长期生存和功能的保留。由于盆腔解剖的特殊性及手术操作的困难性，术前综合治疗是LARC治疗决策中重要的一部分，其作用包括减少肿瘤的局部复发率、提高R0切除率、以及肿瘤退缩后从括约肌毁损手术变为括约肌保留手术。LARC诊疗策略，逐渐从“大”手术变为“小”手术，从手术治疗变为非手术治疗。术前放化疗后达到肿瘤临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的患者选择“等待观察（watch and wait，W&W）”策略，目前在临床上备受关注，此类患者由于减少了手术的损伤，提高了括约肌解剖结构和控制排便功能的保留率，能够更好地保留性功能以及膀胱排尿功能。全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）将全部或者部分的辅助化疗前移，在肿瘤退缩方面显出了明确的优势。2004年,巴西Habr-Gama团队报道了LARC患者术前放化疗达到cCR后采用W&W策略具有满意疗效[1]。之后，经过全世界各中心十余年的数据和经验的累积，TNT的治疗模式开始被寄予提高患者cCR的期待。2017年，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）在美国临床肿瘤学会（American Society ofClinical Oncology，ASCO）年会报道的大样本回顾性对比研究结果，也证实了这一结论[2]。本文将综述以W&W为核心的LARC诊疗策略中，如何由标准的术前放化疗向TNT模式的变迁。
一、TNT治疗模式的临床研究和结论
TNT治疗模式的前瞻性临床研究大致包括两类：（1）氟尿嘧啶（5- FU）类药物同步放化疗（concomitant chemoradiotherapy，CRT）或短程放疗（short course radiotherapy，SCRT）+诱导化疗+全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）+辅助化疗的类型，见表1[3-9]；（2）诱导化疗+5- FU类药物CRT+TME+辅助化疗的类型，见表2[10-15]。在入组标准上，部分研究入组了所有的LARC，即cⅡ~Ⅲ期；部分研究强调了只纳入高危的患者，从研究假设上，即认为高危的患者可能获益更多。目前，有研究尝试在术前TNT治疗中加入靶向药物，最常用的为西妥昔单抗（Cet）和贝伐珠单抗（Bev）。研究显示，两者都有提高病理完全缓解（pathological completeresponse，pCR）率的趋势，但也有不同的不良反应：术前治疗中加入Cet，增加皮肤和黏膜的不良反应，腹泻多于对照组，而加入Bev增加了手术并发症的发生率，尤其是吻合口漏和吻合口愈合不良[15]。因此，笔者认为，鉴于其不良反应和疗效并不显著优于基于常规化疗药物和放疗的TNT模式，这些药物在术前放化疗策略中难以成为标准。从疗效上，大部分研究显示出，TNT或类TNT组的pCR或cCR率更高，最高的达到了约40%；MSKCC报道的大样本的回顾性研究结果显示，相比常规放化疗组，TNT组cCR率明显提升（21%比5.9%），且在治疗结束后12个月时，TNT组和常规放化疗组分别有92%和79%患者仍然保持cCR的状态，而TNT组的患者在初诊肿瘤分期上更加偏晚[5]。因此提示，TNT治疗模式对于肿瘤退缩的疗效是明确的。
二、国际指南中关于TNT模式的推荐
基于CAO /ARO/AIO-94等经典研究，2004年美国 国 立 综 合 癌 症 网 络（National ComprehensiveCancer Network，NCCN）指南将“5-FU类药物同步长程放疗+TME+辅助化疗”这个治疗模式作为LARC的唯一标准治疗策略进行推荐[16]。直至2015年，基于西班牙报道的Grupo Cáncer de Recto3（GCR3）研究结果[10]和MSKCC回顾性研究[12]的数据，才将“诱导化疗+CRT+TME+辅助化疗”这种模式增加为治疗LARC的治疗选择之一。2016年，对于非T4期的LARC患者，又增加了“SCRT+TME+辅助化疗”这一选择；最新的2018年NCCN指南进行了较大的调整。之前所有LARC均作为一个整体进行方案的推荐，而2018版将LARC患者按照MRI上显示的环周切缘（circumferential resection margin，CRM）是否受侵犯分为了两类：一类为T1~2/T3 CRM（-）/N1~2期患者，这类患者的治疗推荐仍为之前的3个选择；另一类为T3 CRM（+）/T4/Nany/局部不可切除/医学原因不能行手术治疗，这类患者的治疗推荐两种选择：（1）CRT并在放疗结束后6周重新评估，如果CRM仍为阳性或者残留的肿瘤巨大，则继续3~4个月的全身化疗，即“CRT+诱导化疗+TME+辅助化疗”的TNT模式，而如果重新评估时CRM为阴性，则可以直接行TME手术；（2）先行3~4个月的全身化疗，再完成CRT，重新进行肿瘤分期的评估后再行手术切除，即“诱导化疗+CRT+TME+辅助化疗”的TNT模式。相比之下，2018版NCCN指南将更多的TNT策略推荐用于局部更加高危的直肠癌患者。对于这一推荐，我们可以看出NCCN指南和欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyfor Medical Oncology，ESMO）指南融合的趋势。
2013版ESMO指南中，将M0期直肠癌按照危险因素分为极早期、早期、中期、晚期4级，指南中均没有推荐TNT模式。2017年ESMO指南更新时，危险分级由原来的4级更改为5级，包括极早期、早期、中期、局部进展期以及晚期，“ CRT +诱导化疗+TME”和“SCRT+诱导化疗+TME”这两种TNT的模式作为了晚期[cT3~4b、直肠系膜筋膜（mesorectalfascia，MRF）阳性、肛提肌受侵、侧方淋巴结阳性]这组患者仅有的治疗模式推荐。
从时间上对比，ESMO指南更早将TNT的治疗模式写入指南，NCCN指南也紧跟其后；从合适的人群选择上看，NCCN指南更为宽泛，并没有完全限定在高危的患者；NCCN指南的路线图中增加了新辅助治疗中阶段性评估肿瘤退缩程度和重新分期，判断能否R0切除，才决定是否继续新辅助治疗，更为强调TNT模式在局部更晚期的患者中使得肿瘤退缩的价值；另外，ESMO指南中，两种TNT模式均是放疗在前，仅有“CRT+诱导化疗+TME”和“SCRT+诱导化疗+TME”两种TNT模式，没有纳入“诱导化疗+CRT+TME”的模式，而NCCN指南中两种模式均有，孰优孰劣还需要更加细致的对比，期待CAO/ARO/AIO-12（注册号：NCT02363374）的研究结果。
以上提示，NCCN指南和ESMO指南对于TNT模式的变迁，总体而言是相似的；目前尚不明确TNT模式是否能提高部分LARC患者的长期生存，但TNT模式在肿瘤退缩方面的优势，已经得到认可。
三、cCR后W&W策略的研究
巴西Habr-Gama团队自1998年开始报道了一系列直肠癌患者新辅助治疗cCR后施行W&W策略的生存数据[1，17-20]。Glynne-Jones和Hughes[21]对这些研究进行了总结分析，结果显示，最早报道的cCR后接受W&W的直肠癌患者肿瘤局部再生长率约为27%，而随着病例数目和经验的累积，局部再生长率降低至3%~11%之间。2016年，Li等[22]全面系统地回顾了全球各中心发表的关于直肠癌后cCR采用W&W治疗的研究，结果显示，大部分研究中局部肿瘤再生率<30%，但也有少数几项报道达到60%~80%；该文对行W&W策略与cCR后手术的患者进行比较，两组患者的无病生存率和总生存率差异均无统计学意义。但该文综述的研究纳入的病例数层次不齐，且全部均为小样本。
2016年，Renehan等[23]报道了英国4家肿瘤中心采用匹配性评分的方法比较了129例术前放化cCR后接受W&W策略的直肠癌患者与129例非cCR后行TME术者的疗效，研究结果显示，W&W组中有34%的患者出现了肿瘤局部再生，其中88%无远处转移的患者接受了挽救治疗；W&W组和手术组的3年无瘤生存率分别为88%和78%，3年总生存率分别为96%和87%，差异均无统计学意义；W&W组的3年无造口生存率为74%，明显高于手术组的47%，差异有统计学意义。
2017年，Dossa等[24]Meta分析了23篇文献共867例cCR后接受W&W直肠癌患者的生存数据，研究结果显示，患者2年肿瘤局部再生率为15.7%，这部分患者中95.4%得到了挽救治疗。接受手术治疗且证实为pCR的患者（pCR组）与cCR后W&W患者（W&W组）的无肿瘤局部再生率和肿瘤特异性病死率的差异均无统计学意义，但pCR组无病生存率优于W&W组，总生存率相当；而W&W组与cCR后手术患者相比，无肿瘤局部再生率、肿瘤特异性病死率、无病生存率以及总生存率的差异均无统计学意义。
2018年，Lancet刊出了国际等待观察数据库（International Watch & Wait Database，IWWD）收集的来自全球15个国家、47个中心登记的880例术前新辅助治疗cCR后接受W&W的直肠癌患者临床资料，研究中位随访3.3年，2年累计肿瘤局部再生率为25.2%，88%的肿瘤再生长发生在治疗结束后2年内，好发部位以肠壁（97%）为主，远处转移率为8%，患者5年总生存率为85%，5年疾病特异性生存率为94%[25]。这是迄今为止，最大样本量的cCR后W&W策略研究，为W&W策略的实施提供了更加可靠的证据。
然而，2019年，MSKCC的研究结果令人担忧。研究回顾性比较了113例cCR后W&W患者和136例pCR患者的生存结果显示，W&W组盆腔肿瘤控制良好，保肛率为82%；W&W组和pCR组5年的总生存率分别为73%和94%，无病生存率分别为75%和92%，肿瘤特异性生存率分别为90%和98%；但W&W组的肿瘤局部再生患者的远处转移率远高于无再生长的患者（36%比1%）[26]。尽管W&W组在肛门括约肌的保留和盆腔肿瘤的控制方面表现优越，但肿瘤局部再生会伴随更多的远处转移，这一结论再度引发了业内对W&W策略的质疑和担忧。
四、国际指南中对W&W策略的建议
2013年，NCCN指南的讨论章节首次出现了“cCR后W&W非手术治疗”，之后每年指南的更新时，均稍有增加对W&W的文字内容，但2018版NCCN指南，在路线图的部分首次提及了术前治疗后如果肿瘤消退达到了cCR，可以考虑采用非手术治疗的策略，建议W&W策略可以在具有丰富经验的多学科团队（multidisciplinary team，MDT）的治疗中心考虑采纳，同时需要与患者对风险承受程度进行谨慎的讨论才能最终决定。提示，W&W策略在NCCN指南中得到越来越多的认可。有文献报道，美国医生使用W&W的比例在逐步增加，而早期大家对于是否采纳W&W的态度也存在分歧[27]。
2017版ESMO指南中，对于cCR的定义包括：
（1）直肠指检时未触及肿瘤残留或者不规则肿块；（2）肠镜下没有可见的病灶，允许有平坦的瘢痕、黏膜毛细血管扩张或者黏膜呈白色。以上是最低的要求。如果（3）MRI或者超声内镜上在原发灶或者淋巴结引流区均未见到肿瘤残留，（4）瘢痕处活检呈阴性，（5）初始诊断时，若癌胚抗原（CEA）升高而放化疗后降至正常（<5μg/L），则cCR和pCR的概率会进一步增加，更加支持cCR这一疗效评估[Ⅳ，C]。ESMO指南有别于NCCN指南，并没有路线图式样的指引，在M0期直肠癌的治疗决策分类上，2013版即有了基于不同危险分级的表格式治疗决策建议，且表格中推荐，cCR患者采用W&W的策略可作为早期或者中期直肠癌患者的治疗选择之一。2017版中，W&W策略成为早期、中期及局部进展期直肠癌患者的治疗选择，而没有推荐在危险分级最高的晚期组实施。Chadi等[28]的研究显示，cT分期越晚，cCR后肿瘤再生长的可能性越大。由此，笔者猜测，是否局部肿瘤的危险分级越高，肿瘤局部再生长或远处转移的风险越高，即使达到了cCR也不适合采取W&W策略？从细节处看，ESMO指南在这一点上非常谨慎。
五、W&W策略的应用展望
cCR后W&W策略的产生、发展和完善经历了十余年的进程，不同研究中对术前放化疗后cCR的评价标准以及随访策略均不尽相同。从早期仅纳入指诊和肠镜两项检查，后期逐渐将盆腔MRI、经直肠彩超、选择性活检以及血液检查肿瘤标志物指标等包含在内。ESMO指南中，对cCR的标准建议包含指诊、肠镜、影像检查、肿瘤指标血液检查以及选择性活检这5项内容。
依据IWWD的数据，cCR患者肿瘤局部再生长的高峰期主要集中在治疗结束后3年内，其中88%在治疗结束后2年内。因此，W&W的随访观察频次在治疗结束后3年内需要每3个月进行一次随访。不同的文献中，随访复查的项目并不完全相同。有综述文献显示，大部分研究中，每3个月复查肛门指诊、肠镜和癌胚抗原检测，每6个月复查盆腔MRI±经直肠超声、胸腹部CT，甚至PET-CT[29]。目前尚没有这方面的共识或指导性的意见。
在已有的各项研究中，cCR患者接受W&W带来的生活质量的获益仍然数据寥寥，这也是需后续继续探索并完善的内容。NCCN指南和ESMO指南均提及了cCR与pCR一致性的问题，pCR的准确预测将有利于cCR后选取合适的患者给予W&W的建议。因此，如何准确预测pCR，仍然是这个领域研究的重点。
对于LARC，要达到cCR，TNT是目前公认的最佳策略。这是目前临床决策中的“可确定性”。然而，该领域存在更多的“不确定性”，具体表现在：（1）能达到cCR的患者比例较低，约为20%；（2）治疗前很难准确预测哪些患者能cCR，业界将这种完全缓解称之为“机会性完全缓解”；（3）cCR的判断标准尽管相对统一，但预测准确性差强人意，高度依赖于研究中心和研究者的经验，而且cCR与pCR之间的吻合度偏低；（4）对于cCR后在W&W策略中进展的患者，无法预测哪些会单纯出现局部“肿瘤再生长”，而哪些会进展为广泛的全身转移。
因此，当LARC患者有功能保全的考量时，临床医生应该知道，新辅助治疗乃至TNT之后W&W是一种选择。而在如何选择合适人群进行W&W临床决策时，应该结合目前我国极其特殊的医疗环境和医患关系，更加充分地考虑“患者意愿”这一因素，以“括约肌功能保全”为目标，将患者分为两大类：（1）对于手术必然导致括约肌功能丧失或严重受损的患者，比如极低位直肠癌患者，只要患者有主观意愿，不管疾病分期，均把W&W列为治疗策略，将新辅助治疗列为初始治疗，并逐步采用TNT策略以期待最大机会获得cCR；对于新辅助治疗后无法达到cCR的患者，手术依然是其标准治疗方式；相信患者也更加愿意接受这个经过努力而无法改变的事实。（2）对于即使手术也对括约肌功能影响不大的患者，比如中高位直肠癌患者，W&W的必要性显著降低。鉴于W&W策略的长期疗效数据缺乏以及各种客观条件，在我国的临床实践中应谨慎开展。针对于可能采用W&W群体可以尝试分为两个亚组：（1）疾病程度需要行新辅助治疗，可在新辅助治疗结束后，评效选择适用于W&W策略的患者；（2）可直接手术的疾病分期偏早患者，直接手术还是新辅助治疗后W&W，需谨慎决策，需要思考非手术治疗的意义，此时，尤其需要借助影像学乃至分子标志物等来帮助筛选更能达到cCR的群体。
2017年，中国临床肿瘤学会（Chinese Society ofClinical Oncology，CSCO）首次发布的《结直肠癌诊疗指南》，已经纳入cCR后W&W策略的推荐；在2018版中，则较为详细地阐述了以功能保全为核心、充分考虑患者主观意愿的临床决策思路，对于有保肛需求者，W&W被作为Ⅱ类推荐，并在注释中详细阐述cCR概念及评价标准、W&W策略的基本信息及随访要求，并规定实施前需要详细向患者交待[30]。
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