副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndromes，PNS）是指发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下，即已影响远隔器官，引起神经系统功能障碍的疾病。PNS可累及神经系统的任何部位，累及中枢神经系统产生小脑变性、癌性脊髓病、边缘叶脑炎（limbic encephalitis，LE）等，累及周围神经系统产生多发性神经病，累及神经肌肉接头产生Lambert-Eaton肌无力综合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS）等。
目前认为免疫因素是引起PNS发生的重要机制之一。某些肿瘤抗原引起肿瘤本身的抗原抗体反应，产生大量抗体，这些抗体可以与神经系统内某些类似的抗原发生交叉性免疫反应从而造成神经功能障碍，这些与肿瘤有关的神经抗体即副肿瘤神经抗体。这些抗体的出现对于诊断PNS和判断预后有重要作用。目前主要根据其靶抗原的位置和抗体免疫反应机制的不同将其分为两组。I组是靶抗原在细胞内的抗体、T细胞免疫应答介导的抗体，包括Hu抗体，也称抗神经核抗体1型（antineuronal nuclear antibody type 1，ANNA1）；Yo抗体，也称浦肯野细胞抗体1型（purkinje cell antibody type 1，PCA1）；Ri抗体，也称抗神经细胞核抗体2型（antineuronal nuclear antibody type2，ANNA2）；CV2，也称脑衰反应调节蛋白5（collapsin response mediator protein type 5，CRMP5）抗体；antiamphiphysin抗体；Ma2抗体；性别决定因子同源盒（sex determining region Y-Box，SOX）抗体和小脑锌指结构（zinc finger of the cerebellum，Zic）抗体。II组是靶抗原在神经元表面、B细胞免疫应答介导的抗体，包括电压门控钙通道（voltage-gated calcium channals，VGCC）抗体和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体抗体。
Hu抗体、Yo抗体、Ri抗体是目前特异性最强的副肿瘤神经抗体。
1. Hu抗体：Hu抗体，即ANNA-1，是最常见、最容易检测，也是研究最多的副肿瘤神经抗体。它的抗原主要存在于神经元，也可见于肿瘤细胞，而在神经胶质细胞、内皮细胞或非神经组织中没有发现该抗原存在。
Hu抗体可与多种神经抗体如CRMP5抗体、amphiphysin抗体、抗Ma2抗体等共存，引起周围神经病、小脑变性、边缘叶脑炎、脑干脑炎等多种神经系统综合征。在长期吸烟并且有周围神经病变的成年患者中，Hu抗体阳性对PNS的诊断具有高敏感性（>80％），而且高度提示存在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），而在没有神经症状的肺癌患者中，这种抗体的滴度很低。Hu抗体阳性的患者主要是60岁左右的男性，其预后极差，死亡率高达60％，幸存者也会因他们的神经系统损伤而造成严重的不可逆的残疾。针对癌症治疗并不一定能改善神经功能，但是可以在一定程度上使其稳定。
2. Ri抗体：Ri即ANNA-2，其抗原分布类似于ANNA-1，但仅限于中枢神经系统。在临床上，Ri抗体阳性的患者多见于60岁左右的女性吸烟者，其常见的神经系统症状为共济失调和眼球运动障碍（眼阵挛-肌阵挛综合征）。并且研究发现，Ri抗体主要与乳腺癌和SCLC有关。
3. Yo抗体（PCA-1）：Yo抗体位于常检测到抗体的第3位，其靶蛋白（相对分子质量为34000和62000）高度集中于小脑浦肯野细胞的细胞质。Yo抗体几乎只出现在副肿瘤小脑变性伴乳腺癌或卵巢癌的女性患者中，这种抗体很少在男性体内发现。Yo抗体不像ANNA-1或ANNA-2，基本总是独立存在的。约1/3的患者由于出现严重的进行性加重的神经功能缺损而导致死亡。而且，不幸的是治疗对神经症状基本无效。
4. CRMP5或CV2抗体：CRMP5抗体是第2个频繁出现的副肿瘤神经抗体，该抗体有两个名字，CRMP5和CV2，它们可互换使用。由CRMP5抗体识别的特异性抗原是胞质磷蛋白，位于少突胶质细胞、外周感觉神经元、雪旺细胞和SCLC细胞。类似ANNA-1，CRMP5抗体也与多种神经症状相关，其中周围神经病是最常见的，80％伴随SCLC。然而，两种抗体之间也有一些显著差异，主要是平均存活时间：CRMP5抗体阳性的患者较长（48个月），ANNA-1抗体阳性的患者较短（11个月），同时具有CRMP5和ANNA-1抗体的患者，平均存活时间大概为18个月。
5. amphiphysin抗体：amphiphysin抗体识别分布于整个中枢神经和周围神经系统中的相对分子质量128000的蛋白。amphiphysin抗体也与多种神经症状有关，其中周围神经病最常见，其次是脑病、脊髓病和小脑变性。研究发现，86％的男性患者中SCLC是最常见的肿瘤，然而，1/3amphiphysin抗体阳性的女性患者患乳腺癌，神经系统综合征为脊髓病。治疗与否对患者的生存时间没有明显影响。
6. Ma2抗体（也被称为Ta）：Ma抗体能够识别Ma1、Ma2及Ma3蛋白，也可与多种肿瘤抗原发生交叉反应。三者中，以Ma2抗体阳性在PNS中最为常见。靶抗原（Ma2）位于中枢神经系统神经元的核仁。Ma2抗体阳性患者主要是边缘叶脑炎（LE）伴睾丸生殖细胞肿瘤的年轻成年男性（平均年龄46岁）。治疗后，2/3 Ma2抗体阳性患者的神经系统症状稳定或改善，而其他Ma抗体家族如Mal只有1/5症状改善。诊断后1年内有不到15％的患者死亡，死因主要是神经功能恶化。
7. SOX1抗体：SOX1抗原存在于成人小脑的贝格曼胶质细胞的细胞核中。SOX1属于DNA结合转录因子家族，基因编码的SOX被划分为A-H的8组。SOX1、SOX2和SOX3属于B1组，即在成年的神经系统也在SCLC中表达。
SOX1抗体单独出现时不能提示癌症存在，但是当它与VGCC抗体共存时引起LEMS，可以预测SCLC的存在。近来研究发现，SOX1抗体更常出现于VGCC所致的副肿瘤性LEMS（64％），而少见于特发性LEMS或单纯的SCLC（22％）。由于临床症状难以鉴别，因此SOX1抗体主要用于区分特发性（无肿瘤）和副肿瘤性LEMS（SCLC存在）。SOX1抗体阳性提醒临床医生应该寻找LEMS患者的潜在肿瘤（SCLC），建议在未能发现肿瘤的情况下要定期监测。
8. 抗Zic4抗体：抗Zic4抗体的靶抗原Zic4蛋白属于5个锌指蛋白家族（Zic1，Zic2，Zic3，Zic4和Zic5），由Zic基因家族编码。Zic4基因表达于成年小脑，与其他Zic基因在小脑发育过程中共同起作用，Zic基因突变将导致神经功能缺损。
抗Zic4抗体主要存在于小脑颗粒层细胞的细胞核中。在检测时发现，抗Zic4抗体很少单独存在，超过80％的抗Zic4抗体与其他的SCLC相关的副肿瘤神经抗体共存（如ANNA-1，CRMP5）。抗Zic4抗体可引起多种神经症状，主要是小脑性共济失调。抗Zic4抗体阳性患者92％伴随SCLC。
1. VGCC抗体：VGCC抗体与细胞外抗原结合，直接拮抗P/Q型钙离子通道，主要在浦肯野细胞胞浆和SCLC中表达。突触前膜的P/Q型VGCC与乙酰胆碱释放减少导致的骨骼肌无力有关，这种神经肌肉疾病被称为LEMS。LEMS中约一半的患者是副肿瘤性的，绝大多数是长期吸烟的男性，SCLC为潜在的肿瘤。治疗肿瘤可使这些患者的神经症状缓解，从而较不伴肿瘤的LEMS预后更好。如果没有发现隐匿性的恶性肿瘤，建议定期监测，特别是有长期吸烟和（或）合并自身免疫性疾病的大于50岁的老年患者。如前所述，有SOX1抗体与VGCC抗体均阳性的LEMS患者强烈提示SCLC的存在。
2. NMDA受体抗体：NMDA受体由4个NR亚基组成，每个亚基的相对分子质量约100000，它们共同形成离子通道受体。两个NR1亚基组成甘氨酸的结合位点，而两个NR2亚基组成谷氨酸的结合位点。NMDA受体激活可促进细胞内Ca2+浓度增加，从而启动一系列的细胞内事件。研究已表明NMDA受体抗体能抑制突触前膜γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中间神经元受体，导致GABA释放减少，消除对突触后膜谷氨酰胺能传递的抑制，结果使脑内释放过量的谷氨酸从而增加神经元的兴奋性毒性。
NMDA受体抗体结合在海马的分子层和小脑的颗粒层。近年来发现一种严重但治疗有效的脑炎——NMDA受体脑炎与NMDA受体重要亚基NR1的抗体有关。患者大多数为儿童或年轻女性，且不发展为典型的LE。因急性发作的焦虑症、行为改变等症状患者最初在精神科门诊就诊或入住精神科，后患者因抽搐、心律失常等症状，而住进重症监护病房。NMDA受体脑炎患者中卵巢畸胎瘤的发生率在18岁以上的女性（56％）较14岁以下的女孩（9％）高。尽管症状严重而且通常需要长时间的重症监护，但75％的患者可以完全恢复或仅有轻度后遗症。及时治疗肿瘤（通常联合免疫疗法）比那些因为漏诊而没有接受治疗或仅接受免疫治疗的患者的神经功能恢复得要更快更完全，并且没有复发。
这些副肿瘤神经抗体对于PNS的诊断有重要作用。一些抗体的出现很大程度上能提示存在某些类型的肿瘤，见表1。NMDA受体抗体引起NMDA受体脑炎，与卵巢畸胎瘤有关；Yo抗体导致小脑变性，在女性患者中提示乳腺癌或卵巢癌；Hu抗体在长期吸烟合并周围神经病的患者中出现高度提示SCLC；SOX1抗体对诊断副肿瘤性LEMS有决定性意义。然而，值得注意的是，这些神经抗体也可以存在于非PNS的肿瘤患者中。最近，在欧洲一项大型的研究中，仅有80％的患者携带副肿瘤神经抗体。随着更多抗体的发现，这一比例会有增高趋势，但在临床的常规诊断中，抗体阴性患者的诊断仍面对巨大的挑战。因此，副肿瘤神经抗体的诊断价值一定要结合临床表现和其他的辅助检查如正电子发射断层摄影术（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）进行判断。此外，副肿瘤神经抗体还能判断PNS的治疗效果与预后。PNS的治疗包括肿瘤治疗和免疫治疗，副肿瘤神经抗体的类型决定着免疫治疗的反应，依赖B细胞介导的II组抗体对免疫治疗的效果更好。
中华检验医学杂志 2015年12月第38卷第12期
作者：刘竞丽 秦超（广西医科大学第一附属医院神经内科）
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