副肿瘤性脑脊髓炎
副肿瘤性脑脊髓炎(PEM)的诊断应考虑出现以下两个或两个以上的主要症状：海马体(LE)，小脑浦肯野细胞(副肿瘤小脑变性(PCD))，脑干(菱形脑炎)，背根神经节(感觉神经病变)，脊髓(脊髓炎)、交感神经和副交感神经节和神经(直立性低血压，胃肠麻痹或假性梗阻，心律失常，勃起功能障碍，瞳孔反应异常光)。特定的副肿瘤抗体与一些临床特征和肿瘤的相关性比其他的更多。比如：抗 Ma2 抗体影响边缘结构（癫痫发作、健忘症）、间脑（食欲过盛、睡眠过多、发作性睡病、猝倒、内分泌病）和上脑干（运动机能减退、强直、垂直凝视麻痹）。反之，具有抗Hu抗体阳性的患者，其症状通常局限于脑干下部(桥脑和髓质)以及多灶性脑脊髓炎。具有抗CV2抗体阳性的患者更容易发生舞蹈病、葡萄膜炎、视神经炎和感觉运动轴索神经病。
副肿瘤性小脑变性
PCD的特点是亚急性起病，进展时间为几天或几周。表现为头晕、眩晕、振动幻视和步态不稳，发展为完全性小脑综合征并伴有步态和肢体共济失调。其他表现包括构音障碍、吞咽困难、复视和下搏动性眼球震颤。脑脊液检查可显示炎症，脑MRI通常正常。在少数病例中，患者出现小脑半球弥漫性增大伴脑沟模糊，小脑脑膜弥漫性造影比对度增强，或小脑附近的其他信号异常，增加软脑膜转移的可能性。长期来看，可能会出现小脑萎缩。60%的患者与细胞内抗体相关；同时，PCD也可以与细胞表面抗体、电压门控钙通道(VGCCs)和mGluR1相关。有些抗体与小脑相关度低(例如，anti-Yo, mGluR1)，没有其他中枢神经系统结构功能障碍的迹象。一些抗体(例如，anti-Hu)与其他神经症状(例如，PEM)相关。PCD和SCLC患者应仔细评估是否同时伴有Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)，该综合征可以通过治疗提高患者的生活质量。VGCC抗体能在与癌症无关的小脑变性中发现。
PCD与霍奇金淋巴瘤(HL)和抗Tr抗体阳性患者可能对治疗有更好的反应。在80%的患者中，PCD可早于HL被诊断。在针对突触和细胞表面抗原的抗体组中，抗mGluR1亚急性小脑共济失调最初被认为与HL相关。然而，随后的病例报告中没有证实这种关联。
边缘性脑炎
边缘性脑炎(LE)是一种以亚急性记忆丧失、癫痫发作和精神症状为特征的综合征。脑MRI显示一侧或两侧颞叶内T2/FLAIR信号增高。18FDG-PET可能显示正常区域的高代谢信号。脑电图(EEG)可显示单侧或双侧颞叶癫痫性放电，缓慢的背景活动，周期性的偏侧性癫痫样放电(PLEDs)，甚至出现非惊厥性癫痫持续状态。在副肿瘤性LE中常见的抗体有anti- Hu、anti-CV2/CRMP5和anti-Ma2。
LE也可与针对突触或细胞表面的抗体相关，如LGI1、Caspr2、AMPA受体和GABAb受体。每一种抗体都有其特有的特征和肿瘤关联度差异。例如，在抗LGI1脑炎中，47%的患者表现为面臂肌张力异常发作(FBDS)，这是抗LGI1脑炎特有的临床症状。FBDs是非常短暂的不自主收缩(1-2s) 的癫痫发作，影响单侧手臂和面部，每天发生数百次。低钠血症也发生在60 - 74%的患者中，在11%抗LGI1脑炎患者中出现肿瘤。
抗Caspr2脑炎患者可表现为单纯LE；同时，除了边缘系统之外，还会出现其他部位症状，如小脑症状、周围神经亢奋、自主神经功能障碍、失眠(如兴奋性失眠)、神经性疼痛和体重减轻。与抗 Caspr2抗体的经典关联是莫旺综合征，其特征是中枢神经系统的组合症状（精神和认知症状、癫痫发作和失眠）及周围神经过度兴奋有关（即，肌痉挛、肌束震颤）。肿瘤可在19%的病例中发现，最常见的是胸腺瘤。
抗GABAb脑炎早期常伴有突出的癫痫发作，50%的患者存在潜在肿瘤，最常见的是SCLC。抗AMPAR相关的LE可表现为突出的精神症状，肿瘤能在64%的病例中发现(肺、胸腺瘤、乳房和卵巢畸胎瘤)。在抗GABAb和抗AMPAR脑炎中也可出现其他的抗体。
眼阵挛—肌阵挛综合征
眼阵挛是一种以重复、不自主、心律失常、混乱、快速、多向扫视而无眼跳间隔为特征的眼球运动障碍。在眼阵挛-肌阵挛综合征 (OMS)是眼阵挛和心律失常性肌阵挛合并发生，影响躯干、四肢和头部，并伴有轴向共济失调。同时也可能出现弥漫性脑病的症状。这种综合症可能由各种原因引起；最常见的是感染、特发性和副肿瘤性。在儿童中，该疾病约50%的病例与神经母细胞瘤有关，通常伴有张力减退、易怒、行为改变、睡眠障碍和精神运动发育迟缓。每个OMS患儿都应该通过胸部和腹部CT增强扫描、尿液儿茶酚胺测量(包括香草扁桃酸和高香草酸)和MIBG(偏碘苄基胍)来扫描筛查隐性神经母细胞瘤，MIBG在诊断和治疗随访中筛查神经母细胞瘤中灵敏度高(90-95%)和特异性(100%)好。未能发现神经母细胞瘤并不完全排除这种可能性，因为没有任何调查手段具有100%的敏感性。如果检查结果为阴性，应在3个月后再次进行检查。
在成年OMS患者中，39%的病例是副肿瘤性，最常见的癌症是SCLC、乳腺和卵巢畸胎瘤。在副肿瘤OMS中很少发现Onconural抗体(仅在11%的病例中发现)。它们通常是抗Ri阳性抗体，抗Ri抗体是乳腺癌存在的显著性的生物标志物。一些副肿瘤性OMS的患者在接受肿瘤治疗的同时对免疫治疗(IVIg、血浆置换和糖皮质激素)也有反应；然而，在特发性OMS中，这种治疗反应效果差。
僵人综合征
僵人综合征(Stiff person syndrome, SPS)是一种罕见且容易被忽视的疾病，其特征是躯干和近端肢体肌肉僵硬，以及躯干和近端肢体肌肉叠加性痉挛为主要特征。大约80%的SPS患者关联非恶性肿瘤，并且与抗GAD65抗体相关。类似的综合征的副肿瘤表现可以在乳腺癌、肺癌的中出现，在HL中不常见。副肿瘤性SPS常与Amphiphysin抗体一起出现。更严重的临床症状是进行性脑脊髓炎伴强直和肌阵挛(PERM)，其特征是肌肉强直的亚急性发作，刺激敏感痉挛，脑干功能障碍。最近发表的一篇SPS患者临床病理研究发现，PERM患者中也可能存在抗GlyR抗体，在SPS和PERM患者中，抗GlyR的患者比抗GAD患者的预后更好。与抗GlyR抗体相关的PERM患者可能存在潜在肿瘤(胸腺瘤，乳腺癌)。
抗NMDAR脑炎
抗NMDAR脑炎是最常见和最典型的自身免疫性脑炎之一，常见于年轻妇女和儿童，也可发生在老年患者和男性。肿瘤的发生率(94%的肿瘤是畸胎瘤)因年龄、性别和种族而异。例如，年轻的患者不太可能存在肿瘤，而卵巢畸胎瘤在12岁和45岁之间的女性发生比例接近50%。临床表现以多阶段可高度预测的综合征为特征，通常以前驱症状(如头痛、发烧)开始，随后发展为精神症状(行为改变、精神病、焦虑、失眠)、记忆缺陷、癫痫发作、异常运动、意识水平下降、自主不稳定和通气不足。66%的患者脑部MRI是正常的，异常时的表现也是非特异性的。超过90%的急性期患者脑电图异常，三分之一表现为极端δ刷，这种正特认为是抗NMDAR脑炎的特异性特征。80%的病例脑脊液检查异常，通常表现为轻度红细胞增多、蛋白水平升高、寡克隆区带阳性或igG指数升高。因此，脑脊液正常并不排除诊断。通过血清和脑脊液中抗NMDAR抗体检测来诊断疾病。由于14%的抗NMDAR脑炎患者在血清中检测不到的抗体，建议以检测脑脊液检测为主。
奥菲利亚综合征
这是一种发生在 HL中极为罕见的自身免疫性脑炎。患者通常表现为抑郁、幻觉、记忆力减退、妄想和行为怪异并且与mGluR5抗体有关。神经症状通常先于肿瘤的发现，并在肿瘤治疗后改善。
副肿瘤神经系统疾病的治疗包括发现和治疗潜在的肿瘤、免疫治疗和症状控制。
对治疗的反应和预后取决于潜在的免疫机制：抗表面抗原或突触抗原抗体(由B细胞介导)的患者比抗细胞内(神经上)抗原抗体(T细胞机制)的患者的治疗和预后效果更好。
抗细胞内抗体相关的副肿瘤疾病的治疗
尽管目前可以找到一些该类疾病的诊治指南，但是还是比较缺乏抗细胞内抗体相关的副肿瘤综合征患者治疗的循证数据。肿瘤切除是目前最有效的治疗方法，可阻止神经疾病症状的发展进程，在某些情况下也可改善神经疾病症状。在一组200例患者临床数据中，发现PEM与抗Hu抗体相关，肿瘤治疗是改善或稳定疾病的独立预测因子(优势比为4.56;95%可信区间1.62-12.86)，免疫治疗效果不明显。患有抗Ma2相关脑炎的男性表现为危及生命或出现难以免疫治疗的进行性神经功能缺陷且无其他肿瘤的情况下，睾丸癌扩增或存在生殖细胞肿瘤的危险因素(隐睾，超声上的微钙化)，睾丸切除术后可能改善或稳定该类疾病。
肿瘤治疗应尽快进行。在少数的情况下，与神经抗体相关的典型副肿瘤综合征的存在对特定肿瘤具有很高的预测性，即使没有检测到肿瘤，也可以使用对肿瘤的经验性治疗手段。
用免疫治疗手段的抗细胞内抗体PNSs的治疗有效性还没有任何有力的证据支持。然而，大多数临床医生认为，对未发现肿瘤或肿瘤治疗后没有改善或稳定的患者应该进行免疫治疗。已经尝试了几种不同的免疫治疗方案(血浆置换、皮质类固醇、利妥昔单抗、环磷酰胺)，但没有足够的证据支持其中一种或几种方法有效。所以，对大多数患者来说，免疫疗法是无效的。
值得注意的是，也没有证据显示免疫治疗会刺激肿瘤增长。
与对抗细胞表面/突触抗体相关的副肿瘤疾病的治疗
与抗细胞表面抗体相关的PNSs患者有良好的治疗反应。治疗手段基于回顾性系列综述和专家意见，还没有强有力的诊治指南。大家一致认为，尽早介入肿瘤治疗是取得良好疗效的关键手段。
这些疾病的致病抗体的免疫反应过程发生在血脑屏障里面的脑和脑膜内的浆细胞。这就可能解释了血浆置换和静脉注射免疫球蛋白的治疗作用有限（50%的抗NMDAR脑炎患者对一线免疫治疗无反应），而相反的这些干预手段对全身抗体介导的疾病如重症肌无力的治疗有效。
因此，常见的免疫治疗方法根据患者治疗反应来使用两种水平的免疫疗法：
——一线治疗:类固醇静脉注射免疫球蛋白(0.4 mg/kg/天，连续5天)，和/或血浆置换
——如果2-3周无反应，二线治疗:美罗华(375 mg/m2，每周1次，连续4周)和/或环磷酰胺750 mg/m2
虽然病情恢复缓慢，但抗NMDAR脑炎患者在接受治疗24个月后，80%的患者会出现实质性改善或完全恢复。昏迷数周或数月的病人也可能完全恢复。
根据临床数据调查显示，抗神经元表面抗体类型的相同抗体患者疾病恢复的速度、病情程度和复发的频率因人而异。
讨论
在过去的10年里，对副肿瘤综合征患者的临床观察引出了一类新的对突触/细胞表面抗体相关疾病的认识，这也正在改变神经病学的研究范畴。这些新的疾病称为自身免疫性脑炎，主要发生在较年轻的患者中，可与肿瘤有关，也可与肿瘤无关，对治疗具有高度反应性，病情显著改善和甚至完全康复。另一方面，与细胞内抗体相关的综合征对治疗反应较差。然而，这些特异性神经抗体的识别，可以指导肿瘤的筛查和早期治疗，为防止进一步的神经疾病恶化提供了机会。
瑞奥医学已开展的自身免疫性癫痫的检测项目
医嘱项目 | 检测指标 | 样本要求 |
副肿瘤6项 抗体检查 | Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin | 血清和脑脊液 2-3ml （免疫斑点法） |
副肿瘤14项 抗体检查 | Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin、Ma1、Tr、Zic4、GAD65、PKCγ、Recoverin、Titin、SOX1 |
注：样本要求：血清（红头管、黄头分离管）2-3ml、脑脊液（红头管、无菌管）2-3ml
运输要求：2-8℃下保存与运输
参考文献：Ronnyson Susano Grativvol1, Wagner Cid Palmeira Cavalcante, et al. Updates in the Diagnosis and Treatment of Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Current Oncology Reports (2018) 20:92. https://doi.org/10.1007/s11912-018-0721-y
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