文章来源：中华神经科杂志,2020,53 (02): 152-156
作者：余年 狄晴
摘要
自身免疫性癫痫与自身免疫性脑炎均是近年来随着神经免疫学发展而提出的临床新概念。对于伴有癫痫样发作、抗神经元抗体阳性的患者，诊断为自身免疫性脑炎还是自身免疫性癫痫，目前还存在争议和误区。由于二者存在部分共同的抗神经元抗体，且临床表现有一定重叠性，如癫痫的耐药性、合并认知功能损害等，常被临床所混淆，造成了不必要的过度抗癫痫治疗。笔者从二者临床概念、流行病学、发病机制及相关危险因素、临床表现、辅助检查、治疗和预后对二者区别和联系进行了释义。
自身免疫性癫痫是癫痫在病因学层次的诊断[1]。2017年国际抗癫痫联盟（ILAE）在病因学分类中将'免疫性'列为癫痫六大病因之一，对其的定义是：癫痫发生直接源于自身免疫功能障碍所致的脑部炎性病理改变，且癫痫发作为其唯一或核心的临床表现[2]。自身免疫性癫痫通常单次发作时间短且频次较高，无发作后状态出现，缺乏普通癫痫发作的刻板性[3]。迄今尚无自身免疫性癫痫在总体癫痫人群中的流行病学调查，但有相当大比例的病因不明[4]或对抗癫痫药物（anti-epileptic drugs，AEDs）不敏感的患者[5]最终被证实为自身免疫性病因，提示自身免疫性癫痫在癫痫群体中并不少见。
自身免疫性癫痫临床概念的确立和深入认识得益于大量抗神经元抗体的发现及其检测技术在临床的迅速推广应用。抗神经元抗体包括抗神经元胞质或胞核抗原相关抗体、抗神经元细胞膜或突触相关抗原抗体两大类别（表1，表2列出了这些抗体对应的抗原）[6]。然而这些抗体同时又是自身免疫性脑炎诊断的必要条件之一，且自身免疫性脑炎常有癫痫发作，二者均可合并认知功能减退和（或）精神行为障碍，临床极易将自身免疫性脑炎急性期出现的癫痫样发作诊断为自身免疫性癫痫，造成了不必要的过度AEDs治疗。甚至有学者基于自身免疫性脑炎临床特征，制定了APE（Antibody Prevalence in Epilepsy）评分和RITE（Response to Immunotherapy in Epilepsy）评分，错误地用来决定是否进行AEDs治疗，实际上混淆了对这两种疾病的认识[7]。
本综述的作者通过检索文献，从自身免疫性癫痫以及自身免疫性脑炎二者在临床概念、流行病学、发病机制及相关危险因素、辅助检查、治疗和预后方面存在的区别和联系进行了释义。检索条件如下：以'自身免疫性癫痫''免疫性癫痫''脑炎后癫痫''自身免疫性脑炎''抗神经元抗体''危险因素'为检索词，检索中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国学术期刊全文数据库、重庆维普等数据库。以'autoimmune epilepsy''autoimmune encephalitis''autoimmune seizure''paraneoplastic epilepsy''post-encephalitis epilepsy''chronic epilepsy''anti-neuronal antibody''risk factors''predictors'为检索词，检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library等数据库。文献发表时间：1979年1月至2019年10月1日。
一、自身免疫性脑炎与自身免疫性癫痫的区别和联系
自身免疫性脑炎属于中枢神经系统的一种特殊炎症，急性期出现癫痫样发作的发生率较高，属于急性症状性或诱发性，此时应称为自身免疫性痫性发作（autoimmune seizures），发生率可达60%~100%[8]。由于自身免疫性脑炎的急性期较长，平均为2~3个月；根据2014版ILAE癫痫实用性定义[9]，这个阶段的急性诱发性或急性症状性癫痫样发作尚不能够界定为癫痫。经过治疗后一部分自身免疫性脑炎患者可出现非诱发性癫痫发作，从而演变为自身免疫性癫痫，此时仍有相关抗体发挥病理性致炎性作用。根据现有研究结果及临床工作实际，我们建议将自身免疫性脑炎恢复期和后遗症期的临床标准界定为：除癫痫样发作以外的全脑症状如精神障碍、锥体外系症状等消失；一般的脑炎后癫痫，为脑炎所致的脑结构损害如神经元损伤、胶质细胞增生等所致，此时已经无相关抗体作用，抗体检测可以转阴。但此演变的潜伏期尚不确定，可以从数月到数十年不等，属于自身免疫性癫痫研究的热点问题之一[10]。因此，Geis等[8]建议对自身免疫性脑炎急性期出现的癫痫样发作，不能诊断为癫痫，应至少随访1年，观察是否有持续性或非诱发性的癫痫发作，从而决定AEDs的继续使用与否。
从目前流行病学研究结果看，单纯从自身免疫性脑炎演变而来的自身免疫性癫痫比例较低[11,12]，即多数自身免疫性癫痫患者没有脑炎的前驱症状或其他脑炎阶段表现，独立于自身免疫性脑炎存在。一项针对13例接受癫痫手术自身免疫性癫痫患者的回顾性研究结果显示，5例有'脑炎'史，3例患睾丸肿瘤，5例患系统性自身免疫性疾病[10]。国内一项对113例自身免疫性脑炎的回顾性研究结果显示，早期83例患者出现癫痫发作，其中18例（21.7%）患者发展为癫痫持续状态，30例（36%）患者有多种类型的癫痫发作，均给予了免疫治疗和AEDs联合治疗，结果显示80.7%的癫痫患者有发作缓解；在随访的24个月中，仅11%出现癫痫复发[11]。近期荷兰一项随访研究结果显示，在153例自身免疫性脑炎中，急性期110例患者出现癫痫发作，100例同时接受了免疫和AEDs治疗，结果89%患者无癫痫发作，仅1例仍有癫痫发作；脑炎恢复后，停用AEDs半年无发作[12]。因此目前认为自身免疫性脑炎的癫痫样发作不等同于自身免疫性癫痫，长期AEDs治疗是不必要的[13]。
二、影响自身免疫性脑炎演变为癫痫的危险因素
1．抗体类型：
自身免疫性癫痫最常检测到的抗神经元抗体为：抗谷氨酸脱羧酶65（GAD65）、抗脑衰蛋白反应媒介蛋白5（CRMP-5）、抗神经元核抗体1型（ANNA-1）、抗富含亮氨酸的胶质瘤失活蛋白1（LGI1）、抗γ-氨基丁酸B受体（GABABR）、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体[1,4,5]。有研究者在13例接受癫痫手术的自身免疫性癫痫患者中发现GAD抗体阳性者8例、Ma2抗体阳性者2例、Hu抗体阳性1例、LGI1抗体阳性1例、接触素相关蛋白2（CASPR2）抗体阳性1例，以细胞内抗体为主[10]。自身免疫性脑炎最常见的致病抗体为抗NMDAR、抗LGI1、抗GABABR、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
唑丙酸受体（AMPAR）抗体等，以膜表面抗体为主[14]，虽然存在与自身免疫性癫痫重叠的抗体，但其靶抗原的亚基也不相同[15]。但在膜表面抗体中，抗LGI1和GABABR阳性的自身免疫性脑炎早期频繁癫痫发作是其突出临床表现[16]。Dalmau等[14]建议将自身免疫性脑炎概念局限于抗神经元膜表面相关抗体领域，其所致的癫痫称为抗神经元表面抗体阳性的自身免疫性癫痫。2．病毒感染：
最初在'复发性'单纯疱疹病毒性脑炎（HSVE）患者脑脊液中证实了致病性抗NMDAR抗体的存在，通常发生在初次单纯疱疹病毒感染后数周[17]。后来越来越多的证据表明：除HSVE外，水痘带状疱疹病毒、甲型流感病毒等均可引发抗NMDAR脑炎[18,19]。Niehusmann等[20]对1例非副瘤性抗GAD65阳性的边缘叶脑炎脑组织进行活体组织检查研究证实，该抗体的发生与人类疱疹病毒6B膜抗原有共同决定簇，提示神经元胞内抗体的产生也与某些感染有关，因此病毒感染是自身免疫性脑炎的重要促发因素。但HSVE恢复期后，出现伴有病理性抗神经元抗体阳性的孤立性癫痫发作，且缺乏影像学和脑脊液的炎性证据，此时的癫痫可能是非经自身免疫性脑炎阶段的自身免疫性癫痫，其潜在机制包括：（1）病毒抗原与神经元相关分子通过结构模拟机制，诱导抗体产生激发后续免疫应答；（2）免疫反应对神经元的直接损伤；（3）不同病毒感染可能诱发不同的抗体产生。因此未来可通过使用免疫疗法阻止病毒感染后自身免疫的发生、发展，从而达到进一步实现预防自身免疫性癫痫形成的目的。
3．肿瘤类型：
副肿瘤性癫痫（paraneoplastic epilepsy）属于自身免疫性癫痫的一种特殊类型，其发生与体内潜在恶性肿瘤有关，这些肿瘤细胞表面能表达与神经元相同的抗原，从而激活人体免疫系统，诱导自身抗体的产生，此类自身免疫性癫痫患者大多缺乏自身免疫性脑炎阶段[21]。在抗NMDAR脑炎中，许多成年女性有卵巢畸胎瘤，且有表达NMDAR的神经组织，进一步提供了肿瘤和大脑中NMDAR之间'交叉反应'的自身免疫病理学证据[22]。13例接受癫痫手术自身免疫性癫痫患者中也有3例患睾丸肿瘤[10]。然而，大型队列研究表明儿童自身免疫性脑炎患者中卵巢畸胎瘤非常罕见[4,5]，因此笔者推测病毒感染和机体免疫功能不成熟是儿童脑炎或自身免疫性癫痫患者的触发因素，而肿瘤相对是成人患者的触发因素。
4．遗传性因素：
病毒感染后或合并肿瘤的患者并非全部发生自身免疫性脑炎或自身免疫性癫痫，这表明可能与患者特定遗传背景有关。一项针对25例非肿瘤抗LGI1脑炎患者人白细胞抗原（HLA）检测显示：88%的脑炎患者存在HLA-DR7，而健康对照组仅为19.6%；所有LGI1脑炎患者均存在HLA-DRB4，而对照组为46.5%；有4例肿瘤相关的抗LGI1脑炎患者缺乏HLA-DR7或HLA-DRB4[23]。另一项研究结果显示抗LGI1脑炎与HLAⅡ类基因的DRB1*07：01-DQB1*02：02单倍型，以及B*44：03和HLAⅠ类区域的C*07：06相关[24]。进一步分析显示抗LGI1脑炎与HLAⅡ区域中的DRB1*07：01、DQA1*02：01和DQB1*02：02高度相关，抗NMDAR脑炎与HLAⅡB*07：02相关[25]。这一发现提示大多数自身免疫性脑炎易在具有特异性HLA亚型的人群中发生。但迄今未发现不同抗体相关的脑炎之间存在共同遗传风险因素，亦尚未有自身免疫性脑炎演变为自身免疫性癫痫的遗传学研究。
5．影像学和电生理改变：
自身免疫性癫痫在脑电图上显示为'多灶、多源、动态演变'的特点。Gillinder和Dionisio[26]利用立体三维脑电图对自身免疫性癫痫患者检测发现：颅内放电起源为多灶性：岛叶后部、颞叶岛盖、后颞中回和颞上回；多慢棘波，起初放电高度局限，数分钟后上述起源最终均可扩散至同侧岛叶，继而才产生相应的临床发作症状；免疫治疗后，上述电活动消失。Casciato等[27]发现自身免疫性脑炎患者中初期诊断延误、发病初期癫痫发作频次较低、无认知障碍等其他临床主症、脑电图缺乏或较少有发作间期癫痫样放电者，更易转化为慢性癫痫。自身免疫性脑炎早期或治疗后出现不可逆的额颞叶病变、海马硬化等也是癫痫发生的重要危险因素[28]。目前认为脑电图和头颅影像学异常对于自身免疫性脑炎后癫痫发生的预测价值更大[29]。
6．治疗及时性和确切性：
早期免疫和AEDs联合治疗，是改善伴有癫痫样发作的自身免疫性脑炎预后的关键措施，也是阻止脑炎后自身免疫性癫痫形成的重要的预防性因素[13]。联合治疗控制癫痫速度快，实现无发作概率高于单免疫治疗或单AEDs治疗，对单AEDs治疗呈现出耐药特点，总体治疗敏感性依次为：联合治疗>单免疫治疗>单AEDs治疗，因此对于自身免疫性脑炎中新发性癫痫患者应该早期予以联合治疗，这也是预防慢性癫痫形成的权宜之计[12]。Vogrig等[30]认为自身免疫性脑炎的癫痫发作治疗应该个体化，根据抗体类型、脑电图、影像学等综合分析，但迄今仍待大样本临床研究证据。至于应该选用什么样的AEDs，是否不同抗体介导的脑炎或自身免疫性癫痫选用相对特异的AEDs，目前均无定论。AEDs治疗自身免疫性癫痫的相关系统分析显示：AEDs确实在自身免疫性癫痫的症状控制方面中起作用[31,32]。一个对6项自身免疫性癫痫研究的荟萃分析入组了139例自身免疫性癫痫患者，AEDs总体有效率为10%，其中电压门控钙通道（VGKC）抗体阳性的自身免疫性癫痫患者有效率11%，GAD65抗体阳性的自身免疫性癫痫患者有效率8%，控制良好的AEDs中73%为Na+通道阻滞剂[31]。另一项荟萃分析纳入46项研究，186例控制良好，96例对AEDs无反应，其中年龄较大（>43岁）、细胞表面抗体、治疗开始前癫痫样发作持续时间较短（<80 d）是对AEDs反应较好的预测因素[32]。
三、自身免疫性癫痫的临床管理
临床医生遇到自身免疫性脑炎急性期伴有癫痫发作、疑诊为自身免疫性癫痫或者癫痫病因不明患者时，应对其疾病初期进行脑脊液冻存，以备将来进一步检测需要。相关抗体阳性有助于确定诊断，但是迄今仍有大于一半的自身免疫性癫痫患者抗体检测为阴性[12]。免疫治疗和AEDs联合治疗仍是一线选择。Carreño等[10]研究表明，对免疫治疗和AEDs治疗难以长期控制的患者，经侵入性脑电图评估后，手术切除和免疫调节的联合治疗使50%自身免疫性癫痫发作频次减少，因此手术不是自身免疫性癫痫的绝对禁忌。
四、未来与展望
总之，自身免疫性癫痫与自身免疫性脑炎是两组独立的疾病实体，二者的主要关联在于有部分重叠的抗神经元抗体阳性和癫痫样发作等临床特征；由自身免疫性脑炎演化而来的非诱发性癫痫发作，占自身免疫性癫痫极少部分；既往无'脑炎'病史的不明原因癫痫患者，特别是耐药性局灶性颞叶癫痫患者也可检出抗神经元抗体，全身性系统性免疫疾病患者也可出现自身免疫性癫痫；由于慢性癫痫形成潜伏期的存在，故自身免疫性脑炎急性期的癫痫样发作不能诊断为自身免疫性癫痫。大部分自身免疫性癫痫由不同于自身免疫性脑炎的抗神经元抗体（主要是作用靶抗原亚基不同）所介导，特殊病毒感染、肿瘤、特定遗传背景均可是自身免疫性癫痫形成的重要前驱因素。合并感染、特殊抗体类型、免疫治疗启动较晚是促使脑炎后自身免疫性癫痫形成的重要危险因素。因此，如何选择阻止合并肿瘤或感染后患者启动自身免疫反应，抑制抗神经元抗体的产生，从而降低自身免疫性脑炎的发生率，又该如何科学地及时处理自身免疫性脑炎患者，从而阻止其向自身免疫性癫痫的演变，临床上又该如何科学有效地管理自身免疫性癫痫患者，均是将来尚待解决的关键问题。
参考文献略
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