重症肌无力疾病概述及其诊疗管理

本期要点速览：

1. 疾病：重症肌无力(MG)是由自身抗体介导的获得性神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，临床表现具有极大异质性，需个体化评估和治疗。

2. 诊断：MG的诊断需根据临床表现结合药理学检测、血清学检测、电生理检测和影像学检测等方法予以确诊，并排除其他疾病。

3. 治疗：MG的治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂、传统免疫抑制剂及依库珠单抗等；依库珠单抗是研究显示及多个国内外指南/共识一致推荐的抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性的难治性全身型重症肌无力(gMG)成人患者的治疗选择。

1. MG疾病概况¹

MG是由自身抗体介导的获得性神经肌肉接头(NMJ)传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体(AChR)抗体是最常见的致病性抗体；此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)及兰尼碱受体(RyR)等抗体陆续被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递。MG全球患病率为(150~250)/百万，预估年发病率为(4~10)/百万。我国MG发病率约为0.68/10万，女性发病率略高；住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。

MG全身骨骼肌均可受累，表现为波动性无力和易疲劳性，症状呈“晨轻暮重”，活动后加重、休息后可减轻。根据受累肌群的不同，MG有两种临床表现形式：眼肌型(OMG)和全身型(gMG)。眼肌型主要表现为上睑下垂和眼肌麻痹(控制眼球运动的肌肉无力)以及眼外肌无力。全身型累及多种肌群，包括：眼肌、延髓肌、四肢肌、呼吸肌及上述肌群的不同组合；临床表现为：咀嚼困难、构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑、抬头困难或不能、抬臂、梳头、上楼梯困难等。随着疾病进展，约2/3的OMG逐步进展为gMG²。部分患者短期内病情可出现迅速进展，发生肌无力危象。

MG临床表现具有极大异质性，以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义。其中，85%-90%的gMG患者AChR抗体阳性。

MG亚组分类及临床特点

2. MG的诊断及鉴别诊断¹

在具有典型MG临床特征(波动性肌无力)的基础上，满足以下3点中的任意一点即可做出诊断，包括药理学检查、电生理学特征以及血清抗AChR等抗体检测。同时需排除其他疾病。所有确诊MG患者需进一步完善胸腺影像学检查(纵隔CT或MRI)，进一步行亚组分类。

MG诊断流程³

需与gMG鉴别诊断的疾病¹

3. MG的治疗¹

目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、血浆置换(PE)以及胸腺切除为主。

急性加重期治疗：

IVIG与PE主要用于病情快速进展、危及生命的情况,如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解。

药物治疗：

胆碱酯酶抑制剂——症状性治疗：

最常用的是溴吡斯的明，其是治疗所有类型MG的一线药物，可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。溴吡斯的明应当作为MG患者初始治疗的首选药物，依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用。

传统免疫抑制治疗：

免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、他克莫司、吗替麦考酚酯、环孢素、甲氨蝶呤及环磷酰胺。非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用。值得注意的是：目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效，因此，药物选择尚无统一标准，更多依赖于临床医生的经验。

补体抑制剂：

补体在AChR-MG发病中发挥着重要作用，依库珠单抗为靶向补体级联反应的关键组分补体C5的人源化单克隆抗体，可有效抑制C5激活。2023年6月，中国国家药品监督管理局批准依库珠单抗用于治疗AChR抗体阳性的难治性gMG成人患者。依库珠单抗是中国首个也是唯一*一个获批用于治疗gMG的补体抑制剂。

约10%-15%的gMG患者使用常规免疫抑制和免疫调节治疗无效，或者受限于这些治疗的特定毒性^4,5。尽管对于难治性MG患者尚无标准定义，但该领域的临床试验使用了以下标准⁵,：

1) 按标准免疫抑制治疗的剂量和持续时间治疗后无应答而存在持续的体征和症状和/或功能受限

2) 标准免疫抑制治疗不可耐受的不良反应

3) 需要使用过量的潜在有害药物

4) 存在可能妨碍常规治疗的合并症

5) 需要频繁使用短期药物/策略进行急救治疗的急性发作

6) 频繁的肌无力危象

一项依库珠单抗治疗AchR抗体阳性的难治性gMG成人患者的Ⅲ期、随机、双盲、多中心对照研究(REGAIN)及其开放性扩展研究，纳入117例患者，旨在评估依库珠单抗是否有助于AchR抗体阳性的难治性gMG成人患者达到美国重症肌无力基金会(MGFA)干预后微小状态(MM)。研究显示：依库珠单抗可快速且持续实现AchR抗体阳性的难治性gMG成人患者达到MMS。治疗26周，依库珠单抗治疗比安慰剂组更高比例患者达到MM(25.0% vs 13.3%; OR 2.3;95% CI:1.1-4.5)；治疗130周后，依库珠单抗组57.3%患者达到MM⁶。

一项比较缓解期免疫疗法的有效性和安全性的network-meta分析显示，依库珠单抗可能是用于AChR抗体阳性的难治性gMG的最有效且耐受的治疗方案。纳入了14篇研究，808名重症肌无力患者，具体疗法包括硫唑嘌呤、他克莫司、吗替麦考酚酯、环孢素、环磷酰胺、甲氨蝶呤等免疫抑制剂和贝利木单抗、依库珠单抗以及安慰剂对照⁷。

中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)及AAN(美国神经病学学会)重症肌无力治疗国际共识指南(2020版)均推荐依库珠单抗用于治疗AchR抗体阳性的难治性gMG成人患者^1,8。

综上所述，依库珠单抗是研究显示及多个国内外指南一致推荐的AChR抗体阳性的难治性gMG成人患者的治疗选择。期待未来给更多患者带来获益。

*截止2023年8月24日

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参考文献

1. 中国免疫学会神经免疫分会.中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版). 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021年1月第28卷第1期.

2. D Grob, et al. Ann N Y Acad Sci. 1987;505:472-99.

3. Nils Erik Gilhus, et al. Nat Rev Dis Primers. 2019 May 2;5(1):30.

4. Renato Mantegazza, et al. Ther Adv Neurol Disord. 2018 Jan 18;11:1756285617749134.

5. Nicholas J Silvestri, Gil I Wolfe. J Clin Neuromuscul Dis . 2014 Jun;15(4):167-78.

6. Renato Mantegazza, et al. Neurology. 2021 Jan 26; 96(4): e610–e618.

7. Liang Wang, et al. CNS Neurosci Ther. 2019 May; 25(5): 647–658.

8. Pushpa Narayanaswami , et al. Neurology . 2021 Jan 19;96(3)114-122.