长链非编码RNA在妊娠相关疾病中的研究进展（一）
（本文共分两部分，此为第一部分）
贾文通 王雁玲
作者单位：100101 北京，中国科学院动物研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室
通信作者：王雁玲，Email：wangyl@ioz.ac.cn
长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一类长度大于200个核苷酸，不具有编码蛋白质潜能的RNA。不同于微小RNA（microRNA，miRNA）等其他非编码RNA（ncRNA），lncRNA具有相对保守的二级和三级结构，作用方式复杂多样，可在转录、转录后和表观遗传水平调控基因表达，广泛参与机体的生理病理过程。近年来，越来越多的证据表明，lncRNA与多种不良妊娠结局的发生发展密切相关。本文将对lncRNA的特性和作用机制，以及其与子痫前期、复发流产、早产、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）等妊娠并发症的关联进行阐述。
一、lncRNA概述
根据编码蛋白质的能力，生物体内的RNA可被分为具有编码蛋白质功能的信使RNA（message RNA，mRNA）和不具备编码能力的ncRNA[1]。其中，mRNA作为指导蛋白质合成的重要遗传信息载体，在生物体的生长发育过程中发挥重要作用，其特性和功能已得到深入阐释。近年来，随着高通量测序技术的发展，人类基因图谱和转录图谱已被成功绘制，同时发现人类基因组中可编码蛋白的基因仅占1%~2%，高达98%的基因都被转录为ncRNA[2-3]。提示ncRNA可能在生物体内也具有重要的生物学功能。而相较于miRNA等其他ncRNA，lncRNA被发现的时间较晚，且分子链更长，结构更复杂，转录本的种类和数量更多，生物学功能更丰富，逐渐成为近年研究的热点。
lncRNA通常是指长度大于200个核苷酸的ncRNA转录本。根据编码基因在基因组中的位置，可将lncRNA分为位于基因间区的lncRNA、位于基因外显子或内含子区的lncRNA、作为mRNA反义链的反义链lncRNA及与mRNA转录方向相反的反向lncRNA[2]。研究表明，30%~50%的lncRNA基因都位于编码蛋白基因的外显子或内含子区，即与编码蛋白的基因重叠[4]，提示该类型lncRNA可能参与编码基因的转录调控。
与mRNA类似，多数lncRNA由RNA聚合酶Ⅱ合成，具有5'端甲基鸟苷帽子结构和3'端多聚腺苷酸尾巴（polyA）[3-4]。但不同于相对保守的mRNA和高度保守的miRNA等小非编码RNA（small non-coding，sncRNA），lncRNA在一级序列上基本不具保守性，但其局部序列如启动子区附近和剪切位点的保守性很强，使得lncRNA具有高度保守的二级和三级结构，说明lncRNA可能具有独特且重要的生物学功能[5]。例如，lncRNA Xist和Air被证实在多种哺乳动物中均可作为支架分子参与X染色体失活复合物（X-inactivation center，XIC）的形成，进而引发X染色体基因沉默，实现早期发育过程中的剂量补偿效应。然而，以上2种lncRNA在不同物种中的序列保守性很低，其功能的实现可能更多地基于高度保守的二级和三级结构[6]。此外，也有研究表明，lncRNA基因在染色体位置上的相对保守也是决定其功能保守的重要因素[7]。最近还有研究发现，某些lncRNA如MALAT1、NEAT1的序列也存在较高的保守性，但在不同物种中发挥的功能可能不同[8-9]。
二、lncRNA作用机制
由于lncRNA具有二级和三级结构，其不仅可以结合DNA和转录因子，在转录水平调控基因的表达，还可以结合mRNA和组蛋白，在转录后水平和表观遗传水平调控编码蛋白基因的表达，参与多种生物学过程[2-3,5,10]。
1.转录水平的作用机制：一方面，lncRNA可以作为转录因子或RNA聚合酶Ⅱ的诱饵分子，影响其与靶基因启动子和增强子的结合，促进或抑制靶基因的转录；另一方面，lncRNA还可直接与转录因子互作，影响转录因子的正常修饰或在细胞中的转位，调控基因的转录。转录因子如活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T-cells，NFAT）通常位于细胞质中，在钙依赖信号作用下，NFAT的非编码抑制因子（noncoding repressor of nuclear factor of activated T-cells，NRON）通过高度保守的茎环结构把NFAT导入细胞核，NFAT即可激活靶基因的转录[11]。此外，lncRNA还可与DNA互作，作为转录因子和DNA结合的支架分子，影响靶基因的转录；与编码基因相邻的lncRNA还可以作为顺式作用元件来调控靶基因的转录。例如，酵母中的lncRNA SRG1在转录时会横跨SER3的启动子序列，占据RNA聚合酶Ⅱ与启动子的结合域，从而影响SER3的转录[12]。
2.转录后水平的作用机制：部分lncRNA可以作为小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）或miRNA的前体分子，通过编码siRNA或miRNA，降解相应的目的mRNA或抑制蛋白合成。还有部分lncRNA可以与mRNA互补配对形成双链RNA，增强mRNA的稳定性，或者作为miRNA的竞争性内源RNA，抑制miRNA结合并降解mRNA[10]。此外，lncRNA还可以调控前体mRNA（precursor mRNA，pre-mRNA）选择性剪接，产生不同的转录本，影响靶基因的表达。例如，lncRNA MALAT1可以通过影响丝氨酸/精氨酸剪切因子的定位和磷酸化，调控mRNA的可变剪切[13]。
3.表观遗传水平的作用机制：在表观遗传水平，lncRNA可从以下3个方面调控编码基因的表达[10]。（1）lncRNA可以与组蛋白修饰相关蛋白相互作用，调控组蛋白的甲基化、乙酰化和泛素化，进而影响组蛋白的表达。（2）lncRNA可以通过调控靶基因启动子区的甲基化，参与基因沉默。（3）lncRNA可与染色质修饰复合体结合，调控染色质重塑或构象改变，影响靶基因转录。例如，lncRNA HOTAIR可以募集多梳蛋白抑制复合体2（polycomb repressor complex 2，PRC2），将其定位到HOXD位点，诱导HOXD基因座上的部分基因发生表观遗传沉默[2]。在胚胎发育阶段，lncRNA还能参与可遗传的等位基因后期的表达沉默、表观性状的维持，对多细胞动物的发育和细胞分化有重要作用。例如，lncRNA XIST可以通过与PRC2的互作激活自身的功能，通过不断的转录覆盖X染色体，诱发组蛋白甲基化，最终导致X染色体失活[5]。
供稿编辑：夏 乐
微信编辑：张芙蓉
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