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妇科肿瘤患者随访:究竟该怎么追?

      妇科肿瘤存活患者数量在未来几年内会持续上升。这部分有赖于随着人口年龄增长而上升的妇科恶性肿瘤发病率。早期发现和治疗手段的改善使得生存期延长。完成了肿瘤治疗的患者进入了无病随访期。随访可以由妇科肿瘤医师、普通妇科医师或者社区医师来完成,取决于当地卫生条件。随访的关键包含完整的病史采集和体格检查。应用合理的检查手段监测肿瘤复发、评估和治疗相关疾病,以及提供心理-社会支持。好的随访和持续的监测对于恶性肿瘤来说是非常重要的组成部分,不应被忽视。本文综述了妇科肿瘤患者提供的随访建议,但是对此领域,只有很少高质量的证据。

      患有妇科恶性肿瘤的患者人数持续升高。这是由于人口老龄化,人口数目的增加,以及诊疗手段的不断改进。因此,随着越来越多的患者在肿瘤诊断后有更长的生存期,治疗后的持续随访将具有越来越重要的意义。医学研究所已经强调了随访作为肿瘤治疗过程中的重要作用。

      随访的主要目的之一是发现疾病复发。理想情况是,在复发的疾病能够治愈的时间点发现疾病复发。早期内膜癌、宫颈癌、外阴癌和阴道癌严密随访在治疗后都能够早期发现疾病局部复发。如果复发是在不能够治愈的部位,大多数患者和临床医生仍然认为检测到复发是很重要的。二线治疗能够延缓疾病相关发病率。疼痛和症状治疗对于维持生活质量至关重要(quality of life, QOL)。

      随访评估是医疗保健的另一种形式。随访也可以是识别和处理治疗相关发病的方式。在监控疾病的过程中普通的健康检查也可以同步完成,如监测血压和体重管理。病人正在寻求安慰他们的身体很好,这提供了一个极好的检查其他恶性肿瘤的机会如乳腺癌和直肠癌。患者通常还需要激素治疗和性功能的建议,因为更年期是治疗的常见副作用。

      心理社会支持在随访过程中变得越来越重要。最近的一项肿瘤治疗后的患者参与的关于随访的调查研究发现,大约三分之一的患者有显著的心理社会需要未被满足。随访提供了很好的机会来讨论心理社会支持对肿瘤诊断对于患者和他们的家庭的影响,患者的幸福和身体形象,评估患者焦虑和抑郁的症状。随访,尤其是有一个值得信赖的医学教授,可以帮助迎合这种心理社会需求:处理焦虑和抑郁,教会处理策略,如果需要的话还可以基于心理或精神咨询。

      我们已经讨论了在随访过程中能够被评估和治疗的内容。然而,哪儿能够获得随访,由谁来随访?答案也许随着时间的推移会有所改变。随着妇科肿瘤发病率的上升和肿瘤存活患者的增加,看起来投身于精准肿瘤治疗的医疗机构很难能够满足提供随访的需要。另外,患者有时候不得不走很远的路来获取肿瘤治疗,然而随访可以在离家近的地方获得。如果能够由患者熟悉的医生来进行随访,那么这个过程可以变得不那么令患者焦虑,这种情况下发现肿瘤复发仅仅是总体好的患者照顾的一方面。

      因此,很有可能普通妇科医生在将来会在妇科恶性肿瘤随访中扮演越来越重要的角色。

本综述按照肿瘤部位提供了随访的建议,重点是发现疾病复发(表1)。尽管本综述是基于发表了的有组织的指南,这些指南仅有较低级别的证据和专家意见。

子宫内膜癌

      在美国,2015年子宫内膜癌的发病人数为54870例,10170例患者死于子宫内膜癌。5年生存率,局限性病变为96%,区域转移为67%,远处转移为16%。因为子宫内膜癌是妇科最常见的恶性肿瘤,大部分患者发病时为早期(意味着她们能与疾病共存),因此子宫内膜结束治疗后的患者数目是非常多的。

      子宫内膜癌随访的主要内容应聚焦于潜在的复发部位。Ⅰ-Ⅱ期子宫内膜癌复发大多数是位于阴道残端。阴道残端复发也是唯一的有较高治愈率的复发;而远处复发通常无法治愈。阴道复发治疗后5年总生存率为68%,非阴道复发的盆腔复发为29%,而远处转移则仅有8%。因此,随访应当包括病史、体格煎炒,包括阴道视诊和阴道细胞学检查,双合诊以及三合诊。常规细胞学检查发现无症状复发的几率不超过4%。常规影像学检查发现复发的类似。尽管CA125检测更有帮助,其发现无症状复发的几率也不超过15%,而且这并不能延长患者的生存期。因此,阴道细胞学检查、影像学检查以及CA125对于无症状患者并不推荐。随访时间的长短取决于疾病复发的时间。复发通常在诊断后的3年内。中位复发时间为14.8个月,51%的复发发生于1年内,92%发生于2年内,95%发生于3年内。因此在最初的3年内发现疾病复发是随访的主要目的。

      随访的频率基于随着时间延长疾病复发的可能。Ⅰ期,1级子宫内膜癌复发的风险为1%-3%,因此,这些患者随访可以不那么频繁。SGO推荐1-2级,Ⅰ期子宫内膜癌1年内应当每6个月随访一次,包括病史、体格检查包括盆腔检查。如果没有复发的证据,每年随访一次。对于这些患者,管理体重和改善心血管系统的健康很重要。

      更晚期、级别更高或者组织学更具侵袭性的患者复发的可能更高,这些患者应当随访更频繁。SGO推荐1-2年内每3个月随访一次,2-5年内每6个月一次,然后每年随访一次。患者应当知道复发的症状(通常表现为阴道流血),此时如果已经诊断复发(例如阴道包括经过组织活检)应当立即联系她们的妇科肿瘤医生。有Lynch综合征相关肿瘤家族史的患者或者简要家族史评分高(Box 1),或者免疫组化证实错配蛋白缺陷应当进行生育咨询。患者应当在每次就诊的时候评估明显得抑郁和焦虑症状,并提供心理社会支持,如果需要的话进行心理咨询。

      目前没有已发表的关于子宫内膜癌的RCT研究来指导推荐意见。有3项RCT研究正在进行当中。他们研究子宫内膜癌患者不同的随访策略。TOTEM(两组子宫内膜癌患者随访频率不同的试验)试验研究是否更频繁的常规随访可以使得生存获益。FIGURE试验(妇科肿瘤部随访试验)研究是否常规随访比患者自愿随访的策略更优越。ENDAT试验(子宫内膜癌电话随访试验)评估是否护士主导的随访使患者获益与标准随访相仿。

卵巢癌

      2015年美国21290女性患卵巢癌,12180例患者死于卵巢癌。75岁的女性患卵巢癌的风险为0.5-1.6%(1/70)。常规治疗包括早期患者分期手术,或者进展期患者肿瘤细胞减灭联合化疗。80%的患者对这些治疗有效,然而 因为大部分患者诊断时为进展期,最终肿瘤会复发。只有不到1%的进展期患者能够被治愈。随访的目的在于发现疾病复发,并处理治疗相关并发症。由于大多数患者会复发,随访的重点是评估症状以及发现复发的征象。

      随访评估的内容基于提供生存或症状获益的策略。持续的血清CA125水平在治疗期间能够评估化疗是否有效。有一项已经发表的RCT研究常规CA125检测在随访中的作用。研究纳入529名卵巢癌、卵巢癌和原发性腹膜癌的患者并随机分组,这些患者治疗有反应,在手术和化疗结束后CA125恢复正常水平;受试者每3个月随访一次,进行体格检查和生活质量评估。所有的患者均描绘CA125变化趋势,但是结果对患者和医师保持双盲。在单臂研究中,当CA125结果升高达正常值2倍时结束双盲。在CA125水平未双盲组,二线化疗开始的时间比双盲组早4.8个月(95%CI 3.6-5.3)。两组间OS无显著差异,然而,早化疗组OS为25.7个月,另一组为27.1个月(HR0.98, 95%CI 0.8-1.2, P=0.85)。总体生活质量评分在CA125水平双盲组高于另一组,无双盲组生活质量评分在每一个亚组都比双盲组恶化得更早,包括角色、情感、社会和疲劳方面。作者得出结论,对复发患者早期干预不能使她们获益,尤其是无症状的患者,早期干预导致生活质量下降,且并不能延长生存期。作者另外得出结论,CA125应当仅在有临床发现时再进行检测。然而,对于这项试验有些质疑的声音,尽管有证据表明早期干预复发并不能使得生存获益,但是医生还是需要开诚布公地跟患者探讨她们是否有兴趣在治疗后继续检测或不继续检测CA125水平。(Rustin GJ, van der Burg ME, GriffinCL, Guthrie D, Lamont A, Jayson GC, et al. Early versus delayed treatment ofrelapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial. Lancet2010;376:1155–63.)

       不推荐随访过程中常规应用影像学检查。研究发现诸如超声、CT扫描和PET-CT等并无证据显示能使卵巢癌患者生存获益。常规影像学的作用将由二次手术对改善生存的影响进一步阐明。有四项RCT研究了此问题。分别是:DESKTOP3(复发性卵巢癌术前手术选择标准的描述性评价);EORTC55963试验,SOCceR(初始铂类化疗后无病间期至少6个月的患者,随机分为肿瘤细胞减灭术后化疗组与单纯化疗组);GOG213试验。如果二次手术能够改善生存期,常规影像学能够在有二次手术机会的时候发现疾病复发,在将来可以有更多的进一步关于随访的研究。

      随访评估应当包括讨论随访的目的(包括不随访血清CA125和影像学的研究),遗传咨询的重要性以及在高级别浆液性卵巢癌患者检测BRCA基因(或者Lynch综合征患者子宫内膜样腺癌或透明细胞癌组织类型)。患者BRCA基因的信息会影响一级亲属的基因检测情况,或者减少携带突变基因的亲属的发病风险。它也影响患者自身获得新药的可能(例如聚ADP核糖聚合酶抑制剂)。应当告知患者复发的症状(例如腹痛、腹胀、排尿或排便习惯的改变或者易饱腹感)。如果这些症状发生或在检查中发现异常就应当做相应检查(如盆腹腔CT扫描,CA125)。如果发现了疾病复发,患者应当立即与她的妇科肿瘤医师讨论治疗选择。SGO最近大概阐述了随访的频率,推荐卵巢癌患者在最初的2年内应当每3个月评估病史和体格检查,包括双合诊和三合诊,第3年每4个月随访,第4-5年每6个月随访。此后每年随访。每次随访都应当评估患者明显的症状和抑郁、焦虑情绪,并提供心理社会支持,如需要的话给予咨询。

      对于低度恶性潜能卵巢肿瘤(交界性肿瘤),很少有证据说明随访频率。接受了完整手术的患者与浸润癌患者的随访一致。保留生育功能的患者和低度恶性肿瘤患者可以每6个月通过超声随访保留侧卵巢,肿瘤标记物可查或不查。

生殖细胞肿瘤的患者按照侵袭性较低的疾病随访,应当包括相关肿瘤标志物。生殖细胞肿瘤更倾向于在手术后2年内复发,远期复发少见。

宫颈癌

      2015年美国有12900患者诊断宫颈癌。68%的宫颈癌患者生存期至少5年。大多数患者发现的时候都是早期,这些患者通过单纯手术或者手术联合放疗(有高危因素,包括切缘阳性、宫旁浸润、淋巴结转移)能够得到治愈。更晚期别的患者通过联合放化疗也能够治疗。

      复发的患者通常在手术后2-3年内。大约74%的患者在复发的时候回出现临床症状(文献报道发生率为46%-87%)。盆腔是最常见的复发部位。盆腔复发可以通过放疗或者如果患者初始治疗仅有手术的话可以联合化疗。盆腔中央型复发(病灶在阴道残端复发或者在宫颈内复发)可以通过盆腔廓清术来治疗,无论之前是否接受过放疗。然而,远处复发的宫颈癌例如肺、骨或腹腔转移,则无法治愈。

      尽管关于宫颈癌随访的系统回顾已经发表,但是仅有一项随机试验来评估不同的随访策略。这项研究评估了电话心理社会咨询的效果,包括这些患者焦虑、抑郁的概率和生活质量评分。完成了宫颈癌治疗的患者随机分为心理社会电话咨询或常规随访。接受了电话咨询的患者发生抑郁的几率更低,并能改善妇科脏器,以及癌症相关关注比对照组晚4个月。电话咨询也可能是某些有心理社会需求的肿瘤患者有效的途径。(Wenzel L,Osann K, Hsieh S, Tucker JA, Monk BJ, Nelson EL. Psychosocial telephonecounseling for survivors of cervical cancer: results of a randomizedbiobehavioral trial. J Clin Oncol, 2015;33:1171–9)

      随访内容应当包括病史体格检查,包括阴道窥视检查、双合诊和三合诊。任何宫颈或者阴道异常都应当活检。采用细胞学筛查或者HPV检测每年不超过一次。接受放疗的患者,如果没有肉眼可见病变,其低级别巴氏涂片结果(例如ASCUS)常见,并不代表复发或者癌前病变。只有当巴氏涂片是高级别病变的时候才推荐阴道镜检查。应当告知患者要戒烟。另外,筛查显著抑郁和焦虑症状的患者,提供心理社会支持。应当告知患者复发的症状,例如阴道流血、盆腔痛或者显著大、小便的改变。有症状或者体格检查发现异常的患者推荐影像学和实验室检查。

      随访频率缺乏高质量证据,以下推荐来自已发表的指南。低危患者(例如手术)2年内每6个月复查。在高危患者(例如接受了放化疗),2年内应当每3个月随访,3-5年每6个月随访,之后每年随访。

外阴癌

      2015年美国外阴癌患病人数为5150人。在过去的10年,每年发病率平均上升0.5%。70%的患者有约5年生存期。

      因为半数患者的复发均为局部(外阴)复发,可以通过额外治疗来治愈(单纯手术或放疗,有或无化疗),因此要大力提倡外阴癌的随访。大多数腹股沟、盆腔或者远处转移的患者尽管采取抢救性治疗,仍然会因外阴癌致死。复发通常发生在2年内,但是超过1/3的患者在诊断后5年或者更晚复发,使得随访的终点不太确切。

      目前没有关于外阴癌患者改善生存或生活质量的随机研究或前瞻性研究。大多数患者在复发的当时就出现症状,包括流血、外阴痒或刺激感或者明显的包块。

      随访应当包括病史和体格检查(包括盆腔检查和腹股沟区仔细的检查)。宫颈癌筛查依据指南。每次随访筛查有显著抑郁和焦虑的患者,提供心理社会支持。建议患者戒烟。告知患者复发的症状。影像学和实验室检查仅在病史或体格检查发现异常时推荐,外阴或腹股沟区的病变都应当取活检。常规应用影像学检查例如胸片、CT或PET-CT的目的是发现无症状远处转移。远处转移的患者预后差。因此,印象学似乎并不能改善生存。

      目前缺乏高质量随访策略的资料,我们推荐低危患者(仅手术)的随访频率为2年内每6个月一次。更晚期别或者接受了联合治疗的患者2年内每3个月随访,3-5年内每6个月随访。

      下生殖道恶性黑色素瘤自然病史与其它鳞癌不同,因此目前的随访模式不适合于恶性黑色素瘤患者。由于该疾病快速变化的治疗策略,恶性黑色素瘤的随访应由肿瘤学家特别制定。

阴道癌

      阴道癌罕见,2015年美国诊断阴道癌患者约4070例。由于发病率低,许多关于疾病治疗和随访的推荐有外阴癌或宫颈癌的治疗和随访推测而来。阴道癌患者比起单纯放疗,越来越多的接受放化疗治疗。阴道癌患者的生存似乎也因此而改善。文献资料对阴道癌患者的生存情况没有很好的描述。

      关于阴道癌患者的随访没有已发表的研究对比两种或以上随访方法,意味着关于随访频率文献没有可靠的结论。我们推荐低危患者(例如仅接受手术)2年内每6个月随访,然后每年随访。更高级别或者接受了多种治疗的患者,2年内每3个月随访,3-5年内每6个月随访,然后每年随访。随访内容包括病史和查体。任何可见异常应活检。阴道细胞学筛查和HPV检查每年不超过一次,留意放疗过的患者出现低级别病变如ASCUS,处理同宫颈癌部分。建议患者戒烟。告知患者复发症状,包括阴道流血、盆腔或腹腔痛、大小便改变或者明显包块。筛查抑郁、焦虑情绪,提供心理社会支持。影像学和实验室检查仅在病史和体格检查有异常发现时推荐使用。这些推荐不使用于阴道黑色素瘤。

讨论

      关于随访对生存的影响很少有高质量的证据。将来,妇科肿瘤的随访会越来越多的由初级医护人员来完成,例如普通妇科医师,而不是由专业妇瘤科医师来完成。有普通妇科医师或者家庭医师来完成随访可使发现疾病复发与提供心理社会支持合而为一,并能提供良好的女性保健、处理治疗副作用,并筛查其它肿瘤,所用这些保健的连续性,可提高患者满意度。

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