精准医学与中国实践：回顾与思考
作者：董尔丹
文章来源：中华心血管病杂志,2017,45(6)
2015年1月，美国政府在国情咨文中宣布启动'精准医学计划'。这一计划随即在全球引起了强烈反响，世界上主要的国家和地区都对这一计划进行了解读，从医学研究、临床模式、基金资助、金融投资和产业发展等方面做出相应的分析，试图从中寻找发展的方向和机会。
近两年来，精准医学的概念和实践模式已得到了一定的共识。本文从历史渊源、诞生背景、发展现状等方面梳理精准医学的来龙去脉，并回顾一年多来我国精准医学计划的实践历程，为促进我国精准医学健康发展提出一些建议。
一、精准医学的解读
1.精准医学的概念：
健康是生命过程的永恒主题之一。医学实践是驱逐疾病和维护健康的日常实践过程。在医学实践中，人类逐渐发现了一些疾病的发生和治疗规律，首先形成了朴素的医学观和来源于实践的经验医学模式，如中国《黄帝内经》的阴阳平衡学说和古希腊《希波克拉底文集》中的体液平衡学说。随着现代生物医学研究技术快速发展，医学实践发生了长足进步。
1977年Engel首次提出应把社会、心理和行为等因素纳入医学模式中。1990年，Evans和Stoddart提出了'生物-心理-社会-环境'医学模式。在这种医学模式中，危害健康的因素如遗传、生物、心理、环境、社会、生活方式和医疗系统等，交织形成了复杂的健康多因素模式网络。
近年来，基因组医学、环境医学、循证医学、整合医学等新概念不断涌现，推动了医学实践的进步，对医学研究的快速发展产生了深远影响。
'精准医学(precision medicine)'最早由美国哈佛大学商学院Christensen教授于2008年提出，指通过分子检测直接获得明确的诊断结果，使医生不再依赖于直觉和经验进行诊断。但这个概念当时并未引起医学界的充分重视。
2011年美国国立卫生院(National Institutes of Health, NIH)下属的'发展新的疾病分类法框架委员会'发表了'迈向精准医学：建立一个生物医学知识网络和一个新的疾病分类法框架'，精准医学才作为个体化医学的新表述被业界广泛关注。
2015年美国推出精准医学计划，将精准医学定义为一种正在发生的疾病预防和诊疗模式，这种模式将个体的基因变异、生存环境、生活方式作为个体疾病预防和诊疗的关键因素进行考量。同年，我国学者詹启敏将中国的'精准医学'定义为应用现代遗传技术、分子影像技术和生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定个性化的疾病预防和治疗方案。
以上两个定义都涵盖了精准医学'准确'和'精密'两重含义。剖析这两个概念，精准医学并没有在病因认识上提出新的观念，即没有突破生物-心理-社会-环境医学模式的认识论范畴，而是从方法学的角度提出，通过精密的测量或量化各种致病因素，再准确选用或调整干预治疗措施，以达到精准地维护健康、治疗疾病的目的，同时最大限度减少干预措施的副作用。
因此，精准医学是一种复杂病因医学模式下的解决方案，既是基于各种病因的精确干预手段，也是根据病因量化评估结果进行的量化治疗。从哲学角度看待这一概念，精准医学的意义是划时代的，即人类历史上第一次从方法学的角度提出了一种全方位的医学实践模式。从科学发展史来看，精准医学体现了人类科学技术不断进步中最重要的三个方面，即各种工具的运行速度不断提高、测量精度不断提高和干预精度不断提高。
2.精准医学的历史渊源：
从2011年11月精准医学计划概念的提出[5]，到2015年1月美国政府正式提出精准医学计划，精准医学实际是医学研究和产业化技术发展和积累的必然结果，其发展具有丰富的历史渊源。
众所周知，当前的医学实践正在发生3个重要的战略转移，即目标上移、重心下移和关口前移。目标上移是指从单纯的疾病诊治上转移到维护并促进健康的更高目标；重心下移是指从以医院为中心的医疗服务模式转移到以社区、家庭及人群为单位的健康服务与健康管理模式；关口前移是指从疾病的诊断与治疗前转移到疾病预防，健康教育与健康促进。以上理念催生出了'4P医疗模式'，即预测(prediction)、预防(prevention)、个性化(personalization)和参与(participation)。
此外，在医学研究和实践过程中，为了提高医学研究的针对性和有效性，提高临床研究的质量，最大限度整合现有研究能力和医疗资源，提高健康的维护能力，发展出了TIDEST模式，即找靶点(targeted)、整合(integrated)、以数据为基础(data-based)、循证为依托(evidence-based)、系统医学(system′s medicine)和转化医学(translational medicine)。这些模式都力图反映医学实践的新特点，引领医学研究的新方向。
显然，最新提出的精准医学实际上是此前各种医学模式概念的综合，是对4P模式和TIDEST模式等医学模式的兼收并蓄。从实践的理念上是4P医疗模式的融合，从实践的操作上是TIDEST模式的综合。简单地说，精准医学就是量体裁衣，是根据每一患者疾病发展不同的阶段制定个性化的预防和治疗方案。
美国NIH的Collins和Varmus[6]指出，精准医学即个性化医疗。个体化医疗最早在20世纪70年代提出，但限于当时的医疗水平和科技发展水平，未引起医学界的足够重视。直至2002年人类基因组计划完成后，个体化医疗才逐渐在医学研究领域中受到关注。
人类基因组计划的完成使人类能够首次从全基因组的水平观察、研究和分析疾病。随后的表观遗传组、转录组、蛋白质组、脂质组、微生物组、代谢组以及暴露组等研究，使得人类能够从分子、细胞水平阐释疾病的发生和发展。
同时，大量临床实验数据的积累，为实施大规模队列研究和人类表型组计划奠定了基础。再者，DNA测序技术的飞速发展以及超级计算机对生物大数据分析处理能力的提升，也使精确分析表型与遗传因素之间的关系成为可能。因此，与以往医学模式相比，精准医学的独特之处是将人们对疾病机制的认识与生物大数据和信息科学有机地交叉在一起，通过疾病精确分类及诊断，为患者提供更具个性化、更具针对性的治疗措施。
实现对健康与疾病状态的精准观测和个体化预防和治疗，是医学发展的必然要求。我国历代医学家在朴素的医学实践中也提出了上述理念。2 000多年前扁鹊见蔡桓公，就一定程度上体现了疾病个体化预防的概念。中医理论辩证论治、同病异治和异病同治等治疗原则中已经体现了个体化治疗的精神。可以说精准医学的精神实质与中国传统医学理念一脉相承。
除此之外，中医的系统论治和整体论治的治疗原则将中医临床实践作为一种系统性疗法，更加关注各种复杂因素之间、复杂因素与整体之间的相互关系，包括不同器官之间的相互影响，体内外环境间的相互影响等，基于这些综合考虑，采用不同药物配伍来进行防病、治病，这种认识和实践方式与现代将复杂慢病作为一种全身系统性疾病来治疗的认识不谋而合。因此，中医系统论治和整体论治的实践原则也是精准医学的应有之义。
3.精准医学的内涵：
首先，精准检测技术的突破与积累是精准医学发展的基础。目前相关精准检测技术的发展有两个要素：一是构建'组学'大数据样本库，如基因组学、转录组学和蛋白组学等；二是探究基因型与表型的关联。基因测序是建立'组学'大数据库和关联分析的基础。2001年完成首个人类基因组图谱以来，经过十多年的努力，新的测序方法不断完善，测序成本和耗时呈指数级下降，同时全基因组序列解读能力，包括对基因突变、缺失、扩增、重组的定位分析能力，以及确定这些变化在基因组中所占比例等分析能力均有极大提高。此外，相关技术设备的进步也成为精准医疗得以实施的重要原因。如通过正电子发射计算机断层显像-计算机断层扫描等分析，可精准观察肿瘤细胞糖代谢情况。
其次，精准干预手段的突破与积累是精准医学发展的关键。靶向药物治疗，是基于患者基因测序结果，以特定分子为靶点，通过阻断或影响其功能，从而达到特异性抑制疾病发生与发展，减少不良反应的治疗手段。靶向药物的广泛应用，为不同遗传变异背景下各种靶向药物的疗效及不良反应等方面提供了充足的数据积累。近年来美国批准了多种针对变异基因、蛋白或者特定的受体和通路的靶向药物和肿瘤分子诊断试剂。这些精准诊疗手段的发展，推动了癌症治疗进入精准时代，医学界对于疾病的认识已从传统意义上的病理分型开始转入到了基因检测指导下的分子分型。
此外，医学诊疗系统和信息收集方式的革新和积累是精准医学发展的重要保障。医疗信息的数字化使得患者的病历、影像检查结果、病理检查结果和远程医疗资料等能够通过互联网上传至云端服务器，为大数据分析提供可能。这些数字化系统的建立和分析能力的提高为信息的抽提、分类、量化提供了技术保障，也为大数据录入和信息整理提供了关键的基础。
另外，随着可穿戴移动健康设备的发展，通过移动设备收集来自人体的生理和行为数据，这些数据日积月累构成个人大数据，分析这些数据能够得到个人较为完整的健康状态以及疾病预警信息，结合个人基因谱和完整病史数据，能够更准确地跟踪病程进展、判断短期风险和长期预后。与传统临时求诊时检查相比，大数据能够提供更有效、更个性化的临床干预和健康指导方案。
4.精准医学的影响：
目前的临床实践中，诊疗策略仍然是由医生的经验主导。这种模式下，临床诊疗过程往往存在较多的不确定性，即医生根据经验对患者尝试不同药物及不同剂量，治疗效果不理想时更换药物或调整剂量，直至达到相对理想的效果。这种状况在慢性心血管疾病领域尤为突出。这种诊疗模式的不足造成医疗资源巨大浪费，治疗效果也差强人意，难以预期药物的不良反应。
美国医学院2012年研究表明，2009年美国医疗系统因不必要的诊治、无效医疗和预防失误等原因而造成的浪费高达7 500亿美元，大体相当于医疗总开支的30%。而精准医疗则是个体化的治疗，医生通过分析患者的个人信息，与相关大数据进行比对，精确找到致病的靶点，直接应用正确的药物实施靶向治疗。
例如，针对乳腺癌的不同分子分型，采取不同的治疗方式，已经在临床上取得了巨大的成功。随着技术的进步及样本数量的累积，越来越多的疾病可以直接通过基因测序分型，进行精准诊断及治疗。
精准医疗也将转化医学研究提升到了一个新的高度。传统的转化医学仅强调基础研究成果与临床实践之间的双向转化，即'从实验台到临床'的转化和'从临床到实验台'的转化，这种转化缺乏效率，应答率低，临床试验失败率高。
而精准医疗模式下的转化研究根据受试对象的健康大数据，选择合适的人群，提高有效应答率，能够使临床研究快速达到有效的终点。此外，精准医学背景下的生物大数据与健康大数据关联分析，也有助于发现分子靶点对应的生物学表型，从而引导新型靶向药物的研发。
二、各国精准医学计划
1.美国精准医学计划：
2015年1月20日，美国政府在国情咨文中提出了'精准医学计划(precision medicine initiative, PMI)'。美国政府在2016财年向该计划投入2.15亿美元，以便更好地了解疾病形成机制，进而为实现'精确施药'铺平道路，并希望以此引领一个医学的新时代。
首先，美国为其PMI设立了短期目标和长期目标。一方面，其短期目标是使精准医学在肿瘤领域得到全面应用和发展，具体内容包括：
(1)通过大量分析肿瘤基因组数据，研究致癌机制，促进制药产业和分子诊断试剂的研发，以实现对肿瘤发病风险、分类诊断以及治疗策略的精准评估。
(2)利用基因检测技术，同步解析敏感突变与耐药突变，帮助医生为患者选择最合适的药物组合方案，建立新的肿瘤细胞模型来预测治疗策略的有效性，并确定耐药的机制，开展限制靶向用药耐药性的研究。
(3)通过建立一个'癌症知识网络'，用数字化方式来储存和传递分子及医疗数据，在科学家、医护人员和患者之间筑起沟通的桥梁。另一方面，其长期目标是实现精准的健康管理。
为实现该目标，该计划拟一方面通过鼓励和支持科学家创造性地开发新方法来检查、测量和分析海量的生物医学信息包括分子、基因、细胞、临床、行为、生理和环境参数。
此外，该计划拟通过开展'百万人基因计划'，建立一个大于100万志愿者的样本数据库，该数据库包括患者的基因数据(包含RNA和DNA)、蛋白质数据、生物样本数据(如细胞数量)、代谢物数据、行为学数据(如摄取的热量数据、移动健康设备获取的数据)和他们的电子健康记录(各种诊断化验结果)，然后将这些数据直接链接到他们的电子病历上。这些数据将有助于研究者开展高级药物基因组学研究，为患者开出正确的药物处方以及确定更加合理的用药剂量。
这些研究项目将推动对慢性复杂疾病的理解，如疾病的起源、发病机制、疾病预防和临床治疗，同时也将有助于加强对罕见的人类功能退化性突变的识别，为精准医疗奠定广泛而坚实的基础，为寻找常见疾病防治的药物靶标提供线索。
其次，美国精准医学计划运作方式包含三个方面内容：一是科学内容(如百万人基因组与肿瘤基因组计划)；二是政府功能的相应改变及法规标准的建立；三是公私合作，社会参与。
其具体措施包括：在2016财年预算2.15亿美元，其中1.3亿美元拨给NIH，用于资助研究团体和招募志愿者，建立生物样本库，目标是收集100万人的医疗记录、基因和生活方式等数据；7 000万美元资助国立癌症研究所，用于肿瘤发生机制的研究及其治疗药物的研究；1 000万美元提供给美国食品和药品监督管理局(FDA)，用于建立项目数据库的监管机制；此外，还投入500万美元，资助国家卫生信息技术协调办公室，用于设立相应的标准与法规，以确保数据的共享不会侵犯个人的隐私。
美国精准医学计划对医学诊疗产业发展将带来深远影响。首先是海量生物样本库的建立和发展。精准医学计划涉及百万人量级的组学信息，包括这百万人生物样品的获取、保管、提取和检测，百万人队列健康信息的收集和整理等。这些样本完成检测后，百万人数量级的生物信息数据则必定会促进大规模数据库的建立和发展。
其次是海量数据信息的挖掘和提取。海量的样本库和组学数据库将形成海量的数据，通过对这些数据分析、提取、分类，进一步挖掘出关键信息，将信息变成证据，必将带动医学研究和诊疗产业的发展。第三是新的分子诊断标志物和药物靶点的发现。
上述数据的收集和发掘可促进开发大量新的分子诊断标志物，发现大量新的药物治疗靶点，极大促进分子诊断试剂和靶向药物相关产业发展。此外，精准医学计划将带动新的医疗装置的发展，例如移动健康设备及相关应用软件等。
2.其他国家精准医学相关计划：
精准医学不仅关乎个体健康，更是医学实践模式重大变革，成为新一轮国家科技竞争的战略制高点之一。美国精准医学计划引起了很多国家地区的高度重视，欧盟、英国和澳大利亚等国家也在积极布局，加速推进相关计划的开展。
欧盟启动2期创新药物计划，共投入30.726亿欧元，用于发展新型疫苗和药物，以及慢性疾病诊断标志物等。此外，还有大规模复杂基因组计划及基于欧洲人背景建立的百万欧洲人基因组联盟计划。
英国2015年宣布成立精准医学提升基地，作为国家精准医学创新中心。该计划前5年投入5 000万英镑，主要发展新型精准医学检测方法和治疗方法。澳大利亚国家癌症基金投资1 000万澳元，开展为期5年的1万人肿瘤基因测序计划。
（未完待续）
参考文献【略】
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