爱情总是伴随浪漫和甜蜜，而情侣之间表达爱意的方式也是多种多样的。
其中，接吻就是最主要的一种。
不过，在表达爱意时，你是否注意到，唾液里可能潜伏着致命的杀手！（不要误会，不是在说AIDS）
EB病毒，这种平均100个人里面就有超过90人感染的疱疹病毒，还有一个浪漫的名字—亲吻病毒（The kissing virus），因其常通过唾液传播。
不过，这个听似浪漫的病毒，却可能导致一些致命的疾病——鼻咽癌、淋巴瘤、喉癌等。
图片来自festivityhub.com
前不久，中山大学的科学家刚发布的研究结果显示，在中国华南，尤其是广东地区，EB病毒几乎100%存在于鼻咽癌患者中。而导致这一地区鼻咽癌高发的可能原因，就是这里的EB病毒是高危亚型，其致癌风险是低危亚型的11倍！该文章发表在《自然·遗传学》上[1]。
而最近，中山大学的张力教授团队和华大基因科研人员通过全外显子测序技术发现，一种罕见的肺癌类型——肺淋巴上皮瘤样癌（LELC）竟然和鼻咽癌一样，也与EB病毒有很密切的关系。也就是说，能通过唾液传播的EB病毒，可能是肺LELC的元凶！
并且，他们还发现，目前用来治疗鼻咽癌的吉西他滨+顺铂方案，对肺LELC的治疗效果，还要远好于现有的一线方案，大幅提升了客观缓解率和无进展生存期。更重要的是，他们挖掘出了该癌症的潜在治疗靶点，为优化肺LELC病人治疗效果提供了依据。
相关研究获得2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）抗癌基金奖（洪少东博士），并于2019年7月15日正式发表在著名学术期刊《自然·通讯》上[2]，论文的第一作者是洪少东主治医师、刘栋兵助理研究员、罗淑贞助理研究员和方文峰副主任医师，通讯作者是张力教授和吴逵副研究员。
张力教授（中山大学）
肺LELC是肺癌中的另类，常发生在不抽烟的亚洲年轻人身上[3]。（不抽烟就不得肺癌？可惜并不是）
肺LELC虽然长在肺里，可在组织形态上却和其他类型肺癌完全不同，并且，它的基因突变形式也和其他肺癌不太一样，肺癌中常见的EGFR突变、KRAS突变、ALK融合，在肺LELC中就非常少见[4]，以至于人们都不知道该把它分到哪一类肺癌中。
2015年，WHO将原本归属于大细胞肺癌的肺LELC，划归到未分类癌[5]，以表示对它的迷茫~
迷茫，就意味着不知道如何改进治疗方法，这对于患者来说是非常可悲的。
其实早在2016年，就有一位来自欧洲的患者家属写信给张力教授团队咨询肺LELC的治疗方案，无奈当时医学上对这个癌症的了解仍非常有限，无法给出最优的建议。但这也促使他们加快了研究肺LELC基因图谱的进度。
事实上，科学家们早就意识到肺LELC在组织形态上和鼻咽癌很像 [6]。
1987年时，有研究者首次报道，肺LELC也和EB病毒感染息息相关，不过苦于没有更深入的证据[7]。
EB病毒（microbewiki.kenyon.edu）
因此，研究清楚肺LELC的致病因素，对其治疗来说有重要的指导意义，而这个线索可能藏在肿瘤组织的基因组信息中。
对此，该研究团队通过多种测序技术，对相关患者的癌症组织进行了深入细致的摸底调查，以期彻底搞清楚肺LELC与EB病毒的关系，也为了给肺LELC患者寻找更优的治疗方案。
通过分析，研究人员证实，肺LELC确实和EB病毒有密切的关系。在该癌症组织中，100%可以检测到EB病毒序列。此外，与肿瘤发生有关的APOBEC家族蛋白，在该癌症组织中高度活跃。APOBEC家族是一类抗病毒蛋白，它的活化代表了机体免疫系统对抗EB病毒感染的过程，虽然在肺LELC成瘤的过程中，EB病毒最终占据了上风。
此外，肺LELC组织中还出现了大量的Ⅰ型干扰素基因缺失以及NF-kB信号通路失调的情况，而这会使得保卫机体的第一道防线丧失了对抗EB病毒感染的能力。
不仅如此，研究人员还发现8%的肺LELC组织中存在PD-L1基因扩增，并伴随有PD-L1蛋白表达升高，这意味着这群肿瘤细胞拥有了逃避免疫系统攻击的秘密武器。好在我们现在拥有了炙手可热的PD-1/PD-L1免疫治疗，可能用于治疗这部分肺LELC。
进一步，研究者通过分析基因突变谱、基因拷贝数变化谱和信号通路，发现肺LELC与鼻咽癌高度相似，而与其他肺癌类型截然不同。
这些证据都表明，同鼻咽癌一样，肺LELC很可能也是由EB病毒感染引起的！肺LELC不是肺癌，而是『长在肺里的鼻咽癌』！
信号通路分析
既然和鼻咽癌这么相似，那鼻咽癌的治疗方案是否也适用于肺LELC呢？
要知道，张力教授团队2016年已经在《柳叶刀》杂志上发表研究发现吉西他滨+顺铂治疗方案将复发/转移性鼻咽癌的3年生存率提高了一倍，荣获当年的ASCO最佳成果[8] 。
而中山大学的马骏教授团队也证实吉西他滨+顺铂的诱导治疗方案，可将局部晚期鼻咽癌患者的3年总生存率提高到94.6%，荣登今年ASCO最佳。
于是，研究人员赶紧做了一个回顾性队列研究，发现吉西他滨+顺铂的治疗方案，要远远好于相比现有的一线治疗方案培美曲塞+顺铂，客观反应率分别是76.19%和23.68%，而无进展生存期则分别为8.8个月和6.53个月。
对肺LELC，鼻咽癌化疗方案明显优于肺腺癌方案
最后，研究人员还发现在肺LELC组织中，抑癌因子TRAF3的突变和缺失很常见，而TRAF3对NF-kB通路具有负调节作用，这说明NF-kB通路是治疗该癌症的潜在靶点，为未来持续改进该癌症的治疗方案提供了可能。
当然，作者也表示，他们的研究还存在着一些局限。他们没有分析癌症组织的染色体变异和转录组变化，其中可能蕴含着更多的信息。并且，他们也没深入挖掘病毒整合进细胞的位点，以及病毒感染引起癌变的机制。
不过，这个发现为肺LELC的研究指明的新的方向，相信在此基础上，更多有用的信息会被挖掘出来。
届时我们将对该癌症有更加深入的理解，这对该癌症的预防和治疗有重要意义。
编辑神叨叨
虽然亲吻病毒EBV是病毒界感染规模最大的种类，平均每20个成年人中就有19个人携带有EBV。但绝大多数EB病毒感染人体后长期潜伏于淋巴组织中，并没有影响多数人的健康。潜伏的EB病毒可能在一些遗传、生活习惯和其他致癌因素的刺激下活化，甚至导致癌症。科学家们正在努力开发EBV疫苗，以期预防其感染。在此之前，预防亲吻病毒引起的癌症的最好方法是养成良好的生活习惯，保持健康的饮食结构。最后，作为有着丰富情感的高等生物，我们还不需要对亲吻感到恐慌
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参考资料：
[1] Miao Xu et al. Genome sequencing analysis identifies Epstein–Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma. Nature Genetics, 2019, 51, 1131–1136.
[2] Shaodong Hong et al. The Genomic Landscape of Epstein-Barr virusassociated pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma. Nature Communication, 2019, Doi.org/10.1038/s41467-019-10902-w.
[3] Khanfir K, Guinebretiere J M, Vanel D, et al. Unusual problems in breast cancer and a rare lung cancer case: Case 2. Aggressive fibromatosis of the chest wall arising near a breast prosthesis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2003, 21(11): 2216-2218.
[4] Fang W, Hong S, Chen N, et al. PD-L1 is remarkably over-expressed in EBV-associated pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma and related to poor disease-free survival[J]. Oncotarget, 2015, 6(32): 33019-33032.
[5] Travis, W. D. et al. The 2015 World Health Organization Classification of lung tumors: impact of genetic, clinical and radiologic advances since the 2004 classification. J. Thorac. Oncol. 2015, 10, 1243–1260.
[6] Hayashi, T. et al. Cytopathologic features and differential diagnostic considerations of primary lymphoepithelioma-like carcinoma of the lung. Diagn. Cytopathol. 2012, 40, 820–825.
[7] Begin, L. R., Eskandari, J., Joncas, J. & Panasci, L. Epstein-Barr virus related lymphoepithelioma-like carcinoma of lung. J. Surg. Oncol. 1987, 36, 280–283.
[8] Li Zhang et al. Gemcitabine plus cisplatinversus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngealcarcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016, 388,1883-1892.
本文作者 | 低温艺术家
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