来源：医学之声 作者：高丽丽
二甲双胍的联合用药与选用
二甲双胍为双胍类降糖药物，主要用于2型糖尿病，其通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降血糖，可有效降低FPG（空腹血糖）、PPG（餐后血糖）、HbA1c、FFA、血脂（TG、LDL-C），且减轻体重，同时单独使用不增加低血糖发生的风险，还有明确的心血管保护作用，可减少新诊断及已存在心血管疾病的T2DM者的心血管事件发生风险，并对胃肠、乳腺恶性肿瘤发生及发展有抑制作用，可延缓老年痴呆症发生，有效降低糖尿病前期人群发生T2DM风险等。目前口服类降糖药物除了二甲双胍外，还包括磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，注射类降糖药物包括胰岛素和胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。那么，二甲双胍可与哪些降糖药物联用？如何选用呢？若无禁忌证和不耐受，二甲双胍是治疗T2DM的首选和全程药物，同时临床上口服降糖药物二联治疗方案常选择以二甲双胍为基础，且其是超重或肥胖T2DM者首选药物。 | | |
| 二甲双胍可改善胰岛素抵抗（IR），减少肝糖输出，磺脲类可促进胰岛素分泌，联合可同时改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，有更全面针对T2DM病理生理的特点。 | ①二甲双胍联合磺脲类，更适于年轻、初诊HbA1c较高、胰岛功能较好的非肥胖T2DM者。 |
| 格列奈类为餐时促胰岛素分泌剂，与二甲双胍联用有协同作用，联合可同时控制空腹和餐后血糖。 | ①二甲双胍联合格列奈类，适于饮食不规律、餐后血糖高及肾功能受损的T2DM者。②二甲双胍联合磺脲类且低血糖发生风险较高时，可考虑选用二甲双胍联合格列奈类。 |
| 二甲双胍联合噻唑烷二酮类降糖疗效确切，可更好地降低HbA1c，显著改善胰岛功能和IR，有效改善胰岛素敏感性。 | ①二甲双胍联合噻唑烷二酮类，适于伴有明显胰岛素抵抗而血糖轻、中度升高的T2DM者。②噻唑烷二酮类与充血性心力衰竭（HF）和骨折风险增加相关。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心功能不全的老年T2DM者谨慎使用。③联合治疗的不良反应如体重增加、升高LDL-C高于单用二甲双胍。 |
| α-糖苷酶抑制剂主要控制餐后血糖，与二甲双胍联合可兼顾空腹血糖和餐后血糖，更好控制HbA1c，减少血糖波动，减轻体重，低血糖风险极小。 | ①二甲双胍联合α-糖苷酶抑制剂，尤适于餐后血糖控制差、血糖波动较大及超重或肥胖的T2DM者。 |
| 二甲双胍与DPP-4抑制剂联合，可针对T2DM不同的病理生理缺陷，发挥机制互补、协同增效的降糖作用。二者联合可兼顾空腹血糖和餐后血糖，低血糖风险小，对体重影响中性，胃肠道不良反应少，耐受性良好。 | ①二甲双胍联合DPP-4抑制剂，适于多数T2DM者起始联合治疗，尤其是低血糖风险大或胃肠道反应明显者。 |
| SGLT-2抑制剂可有效抑制肾脏近曲小管SGLT-2的活性，减少肾小管上皮细胞对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄而降血糖，并兼具减重、降压等。二甲双胍联合SGLT-2抑制剂可进一步改善血糖，显著减轻体重及改善血压，还可显著减少心血管事件。 | ①二甲双胍联合SGLT-2抑制剂，适于T2DM合并ASCVD、慢性肾脏病（CKD）或心血管危险因素者。②SGLT-2抑制剂常见不良反应是泌尿生殖系感染，需注意。 |
| 二甲双胍可增强肝脏和肌肉组织的胰岛素敏感性（IS），与胰岛素联合可进一步降低HbA1c与血脂水平，尤其是LDL-C水平，并减少胰岛素用量、体重增加和低血糖风险，且可能与心血管疾病和肿瘤风险下降相关。 | ①口服降糖药物联合治疗血糖控制不佳的T2DM者启动胰岛素治疗后应保留二甲双胍。②T1DM者在胰岛素治疗基础上可加用二甲双胍，尤其适用于胰岛素剂量较大、体重增加明显者。③糖尿病酮症酸中毒（DKA）、糖尿病高血糖高渗综合征、糖尿病乳酸酸中毒者禁用二甲双胍。 |
| 二甲双胍联合GLP-1受体激动剂，可进一步降低FPG和HbA1c，改善胰岛β细胞功能和IR，降低体重SBP，且不增加严重低血糖发生的风险。 | ①GLP-1受体激动剂可有效降低空腹和餐后血糖，并有降低体重、血压和甘油三酯，更适于胰岛素抵抗、腹型肥胖的糖尿病者。二甲双胍联合GLP-1受体激动剂适于单用二甲双胍最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的T2DM者。 |
二甲双胍可与其他任何非胰岛素类降糖药物联用，足剂量单用二甲双胍治疗3个月血糖控制不佳者，可考虑加用第二种降糖药物，进一步获得明显的血糖改善；二甲双胍与胰岛素联合可进一步改善血糖控制和减少胰岛素用量，并减少胰岛素引起的体重增加和低血糖风险，T1DM者若需控制血糖，可在胰岛素治疗基础上加用二甲双胍。 | |
| 合并ASCVD、心力衰竭（HF）或CKD的T2DM者 | ①推荐首选SGLT-2抑制剂与二甲双胍的联合，需注意SGLT-2抑制剂在中重度肾功能不全者中的降糖疗效减低，不建议使用。②尽量避免使用噻唑烷二酮类、沙格列汀和阿格列汀，因可使心力衰竭风险增加。 |
| ①不同降糖药物对体重和内脏脂肪的影响存在差异，磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、胰岛素可致体重增加。二甲双胍可减轻体重，对内脏脂肪的影响不明确。SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂既可减轻体重，又可减少内脏脂肪。α-糖苷酶抑制剂对体重影响为减轻或中性，DPP-4抑制剂对体重中性作用。②宜选用减轻体重或是不增加体重的药物如SGLT-2抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂与二甲双胍的联合。 |
| 老年T2DM者常有多种并发症或伴发疾病，易发生低血糖 | 推荐二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂作为一线治疗选择或以此为基础的联合治疗。 |
| 降糖药物联合治疗时尽量避免使用增加低血糖风险的药物。双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和SGLT2抑制剂单独应用不会引发低血糖，4类药之间联用也不会发生严重低血糖。DPP-4抑制剂单独应用或与前4类降糖药联用不会诱发低血糖。单独使用GLP-1受体激动剂不明显增加低血糖发生的风险。 |
| 推荐二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂为一线治疗或以此为基础的联合治疗方案。 |
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2.中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识（2018年版）[J].中华内科杂志,2018,57(9):626-634
3.中国成人2型糖尿病口服降糖药联合治疗专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2019,35(3):190-199
4.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中华糖尿病杂志,2018,10(1):15-165.GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见[J].中国糖尿病杂志,2018,26(5):353-3596.DPP-4抑制剂临床应用专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2018,34(11):899-9027.2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识[J].中国糖尿病杂志,2017,25(6):481-4908.二甲双胍联合治疗临床疗效的研究进展[J].中国糖尿病杂志,2015,23(2):178-180
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