长 沙 医 学 院 教 案
课程名称
医学生物化学
授课题目（章节或主题）
第十一章 非营养物质代谢
第一节 生物转化作用
授课教师
所属系（部）
基础医学院
所属教研室
生物化学与分子生物学教研室
职称
授课时间
年 月 日第 周 星期 第 节 第 次课
授课时数
2
授课班级
临床 专业（本科√ 专科□） 级 班
教学课型
理论课√ 实验课□ 见习课□ 习题课□ 讨论课□ 其它□
教材名称、作者、出版社及出版时间
生物化学第8版.查锡良、药立波主编.北京:人民卫生出版社，2013
教学目的要求：
1.掌握肝的生物转化的定义和类型；
2.熟悉生物转化的特点及其意义；
3.了解影响生物转化的因素。
重点与难点：
重点：肝的生物转化定义、类型、特点及其意义；
难点：肝的生物转化类型、特点及其意义。
教学方法（请打√选择）：
讲授法 √ 讨论法 √ 启发式 √ 自学辅导法 □ 练习法(习题或操作)□ 读书指导法 √ ＰＢＬ教学法 √ C B L教学法 □ 其他 □
教学手段（请打√选择）：
板书 √ 实物 □ 标本 □ 挂图 □ 模型 □ 投影 □ 幻灯 □ 录像□ CAI（计算机辅助教学）√
教学过程设计和教学内容：
第一节 生物转化作用
一、体内非营养物质有內源与外源性两类
1．生物转化作用的概念
机体对内、外源性的非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提高，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)。
2．生物转化作用的部位
主要在肝
3．生物转化作用的对象
3.1内源性物质包括激素、神经递质、胺类等对机体具有强烈生物学活性的物质，还有氨及胆红素等有毒物质。
3.2外源性物质则更多，如食品添加剂、色素、防腐剂和药物、毒物等1万余种。此外，还有肠道细菌的腐败产物如胺、酚、吲哚和硫化氢等。
二、肝的生物转化作用不等于解毒作用
1．生物转化作用的意义
1.1主要在于使非营养物质极性增强、溶解度增大，从而易于随胆汁或尿液排出体外。
1.2使其生物活性降低或消除（灭活作用），或使有毒物质的毒性减低或消除（解毒作用）。
2．生物转化作用的特点
2.1转化反应的连续性
2.2反应类型的多样性
2.3解毒与致毒双重性
三、肝的生物转化作用包括两相反应
1．氧化反应是最多见的生物转化第一反应
1.1加单氧酶系是氧化非营养物质最重要的酶
存在微粒体中，是肝中最重要的代谢药物与毒物的酶系。该酶催化许多脂溶性物质如烷烃、芳烃、类固醇等从分子氧中接受一个氧原子，生成羟基化合物或环氧化合物，故又称羟化酶，反应中另一个氧原子与氢结合生成水，故又称之为混合功能氧化酶。其催化的总反应如下：
1.2单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类
存在于肝细胞线粒体中。肠道细菌产生的各种胺类，如酪胺、尸胺、腐胺等及体内许多生理活性物质如5-羟色胺、儿茶酚胺均可在此酶催化下氧化为醛和氨，而丧失生物活性。反应通式如下：
1.3醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化为乙酸
分布于肝细胞微粒体及胞液中，包括醇脱氢酶、醛脱氢酶，均以NAD+为辅酶，分别催化醇类和醛类氧化，生成相应的醛类或酸类。例如：
2．硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶
肝微粒体内含有偶氮还原酶和硝基还原酶，分别催化偶氮化合物和硝基化合物还原生成相应的胺类。例如：
3．酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶
肝微粒体和胞液中含有多种水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，分别催化脂类、酰胺类及糖苷等化合物的水解。多数物质经此反应后活性减低或消除，也有少数反而呈现出活性。
4．结合反应是生物转化的第二相反应
结合反应是体内最重要的生物转化方式。非营养物质可直接或经上述的第一相反应后与内源性活性供体发生结合反应，使其水溶性增强，原有生物活性或作用改变，易于由肾随尿排出体外。
参加结合反应的物质种类较多，多数为极性较强的小分子物质，如葡萄糖醛酸、活性硫酸和谷胱甘肽等。
4.1葡糖醛酸结合反应是最重要和最普遍的结合反应
肝细胞微粒体中含有活性很高的葡萄糖醛酸基转移酶，它可催化葡萄糖醛酸基转移至醇、酚、胺及羧基化合物，生成β-葡萄糖醛酸苷衍生物。反应中二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（uridine diphosphate glucuronic acid，UDPGA）为葡萄糖醛酸的供体。
4.2硫酸结合反应也是常见的结合反应
醇、酚、芳香胺类物质都可在肝细胞胞液中由硫酸转移酶催化进行硫酸结合反应。硫酸的供体是3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸（PAPS），又称“活性硫酸”。例如：雌酮经此反应而灭活。
4.3乙酰化是某些含胺非营养物质的重要转化反应
芳香胺类化合物主要在肝细胞胞液乙酰基转移酶催化下与乙酰基结合，生成乙酰化合物，乙酰基的供体是乙酰CoA。大部分磺胺类药物通过此方式灭活。
4.4谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应
GSH在肝细胞胞液谷胱甘肽S-转移酶催化下，可与许多卤代化合物和环氧化合物结合，生成含GSH的结合产物，消除其毒性。
4.5甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应
体内一些胺类生物活性物质和药物可在肝细胞胞液和微粒体中甲基转移酶的催化下，通过甲基化而灭活。甲基的供体是S-腺苷甲硫氨酸（SAM）。
4.6甘氨酸主要参与含羧基非营养物质的生物转化
含羧基的化合物的羧基被激活成酰基CoA后，可与甘氨酸的氨基结合。
四、生物转化作用受许多因素的影响
1．年龄、性别、营养、疾病及遗传等影响因素对生物转化产生明显影响
1.1年龄对生物转化作用的影响很明显
年龄影响生物转化。新生儿特别是早产儿肝中酶系发育不完善，对药物及毒物的转化能力较差；老年人肝的重量和总细胞数明显减少，其微粒体酶不易被诱导，对许多药物的耐受力下降，服药后易出现中毒。
1.2某些生物转化反应存在明显的性别差异
1.3营养状况对生物转化作用亦产生影响
1.4疾病尤其严重肝病可明显影响生物转化作用
主要是肝实质性病变，因为此时肝血流量减少，各种酶活性降低，使肝的生物转化能力下降，故肝病患者最好戒烟、戒酒，谨慎用药，避免使用对肝有损害的药物，以免增加肝负担，加重病情。
1.5遗传因素亦可显著影响生物转化酶的活性
2．许多异源物可诱导生物转化作用的酶类
由于许多非营养物质的生物转化反应常受同一酶系催化，因此联合用药时可发生药物间对酶的竞争性抑制作用，影响其转化。如保泰松与双香豆素合用，前者抑制了后者的代谢，增强了双香豆素的抗凝作用，甚至引起出血。
此外，某些生物转化酶系的生物合成受多种作用物的诱导与抑制。如苯巴比妥能诱导葡萄糖醛酸转移酶的合成，可加速药物或毒物的生物转化。机体对一些药物耐受性与此有关。
教学方法和注意事项
重点：掌握肝的生物转化定义、类型 、特点及其意义
注意：有些物质经肝转化后，其生物活性、毒性反而增强或溶解度反而降低，不易排出体外。所以不能将肝的生物转化作用笼统地看作是“解毒作用”。
注意：有些致癌物质经氧化后丧失活性，而有些无活性物质经氧化后生成了有毒或致癌物质，如多环芳烃经加单氧酶作用生成的环氧化物是致癌物质，需要进一步的生物转化。
读书指导法：酒精类饮料在机体的代谢方式是什么？为什么有的人饮酒后会面部潮红、心动过速？
举例：局部麻醉药普鲁卡因在肝脏很快被水解而失去其药理作用，而乙酰水杨酸则需经酯酶水解生成水杨酸后才具有解热镇痛作用。
重点、难点：
葡萄糖醛酸结合反应
小结：机体内不同的结合反应，结合基团的供体
讨论法：不同因素对生物转化的影响
时间分配
15分钟
10分钟
15分钟
10分钟
15分钟
15分钟
复习思考及作业题布置：
肝的生物转化定义、类型、特点及其意义？
授课的创新点：
采用多种教学方法和教学手段相结合，如新增了讨论法、读书指导法PBL教学法培养学生自学能力。
参考资料（包括辅助教材、参考书、文献等）：
1. 王镜岩、朱圣庚、徐长法主编.《生物化学》第三版.高等教育出版社，2003
2. 张惠中主编.《临床生物化学》.人民卫生出版社，2009
教研室意见：
教学重点突出，符合教学大纲要求。
教研室主任签章： 年 月 日
课后记（即通过收集教学督导专家、同行和学生的反馈信息，认真整理分析成功的经验和不足之处，在课程结束后填写）
多种教学方法教学手段的结合促进学生主动学习，部分内容加强了与前面章节的联系，如结合反应硫酸基团、甲基基团的供体加强了与氨基酸代谢的联系。生物转化反应过程比较复杂，学习难度大。
长 沙 医 学 院 教 案
课程名称
医学生物化学
授课题目（章节或主题）
第十一章 非营养物质代谢
第二节 胆汁与胆汁酸的代谢
第三节 血红素的生物合成
第四节 胆色素的代谢与黄疸
授课教师
粟敏
所属系（部）
基础医学院
所属教研室
生物化学与分子生物学教研室
职称
讲师
授课时间
年 月 日第 周 星期 第 节 第 次课
授课时数
2
授课班级
临床 专业（本科√ 专科□） 级 班
教学课型
理论课√ 实验课□ 见习课□ 习题课□ 讨论课□ 其它□
教材名称、作者、出版社及出版时间
生物化学第8版.查锡良、药立波主编.北京:人民卫生出版社，2013
教学目的要求：
1. 掌握胆汁酸的种类、肠肝循环及意义；血红素生成部位、原料、限速酶；胆红素的主要来源、在血液中运输的形式、在肝中的转化；
2. 熟悉胆汁酸的生理功能、代谢过程；胆红素生成过程、在肠道中的转化、肠肝循环；
3. 了解胆色素的代谢与黄疸。
重点与难点：
重点：胆汁酸的代谢过程、特点及其意义，血红素生成部位、原料、限速酶；
难点：胆汁酸的肠肝循环。
教学方法（请打√选择）：
讲授法 √ 讨论法 √ 启发式 √ 自学辅导法 □ 练习法(习题或操作) √ 读书指导法 √ ＰＢＬ教学法 √ C B L教学法 □ 其他 □
教学手段（请打√选择）：
板书 √ 实物 □ 标本 □ 挂图 □ 模型 □ 投影 □ 幻灯 □ 录像□ CAI（计算机辅助教学）√
教学过程设计和教学内容：
第二节 胆汁与胆汁酸的代谢
一、胆汁酸的主要固体成分是胆汁酸盐
二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分
三、胆汁酸的主要生理功能
1．促进脂类物质的消化吸收
胆汁酸分子既含亲水性的羟基和羧基，又含疏水性的甲基和烃核，它的立体构型具有亲水和疏水两个侧面，从而能够降低油/水两相之间的表面张力，成为较强的乳化剂，使疏水的脂类在水中乳化成直径只有3µm~10µm的细小微团，既有利于消化酶的作用，又有利于吸收。
2．维持胆汁酸中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出
胆汁中含有胆固醇，由于胆固醇难溶液于水，胆汁在胆囊浓缩后胆固醇较易沉淀析出。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂可使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀。如胆汁中胆汁酸、卵磷脂和胆固醇的比值下降（小于10：1），易引起胆固醇析出沉淀，形成胆石。
3．调控胆固醇的代谢
胆汁酸能反馈抑制7α-羟化酶的活性和胆固醇合成的限速酶。
四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环
1．初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成
1.1原料：胆固醇
1.2部位：肝
1.3生成过程：
胆固醇首先在胆固醇7α-羟化酶的催化下生成7α-羟胆固醇，然后又经过还原、羟化、氧化、断侧链、加辅酶A等多步反应，最后生成具有24碳的初级游离胆汁酸即胆酸、鹅脱氧胆酸，它们分别与甘氨酸或牛磺酸结合生成相应的初级结合胆汁酸。
2．次级胆汁酸在肠道由肠道菌群作用生成
1.1部位：小肠下段和结肠
1.2生成过程：
进入肠道的初级胆汁酸在协助脂类物质消化吸收后，在小肠下段及大肠中受细菌作用，结合型初级胆汁酸水解释放出游离胆汁酸，后者在肠菌的作用下发生7α-脱羟基，即胆酸转变为脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸转变为石胆酸。此类由初级胆汁酸在肠菌作用下形成的胆汁酸称为次级胆汁酸。
3．胆汁酸的肠肝循环使有限的胆汁酸库存循环利用
SHAPE \* MERGEFORMAT
3.1概念：
排入肠道的胆汁酸（包括初级、次级、结合型和游离型）中约有95%以上被重吸收，其中以回肠部对结合型胆汁酸的主动重吸收为主，其余在肠道各部被动重吸收。重吸收的胆汁酸经门静脉入肝，被肝细胞摄取。在肝细胞内，重吸收的游离胆汁酸被重新合成为结合胆汁酸，新合成的与重吸收的结合胆汁酸一同再随胆汁排入小肠。这样形成胆汁酸的“肠肝循环”。
3.2生理意义：
补充肝合成胆汁酸能力的不足，使有限的胆汁酸能反复利用，最大限度发挥它的生理功能。
这是由于人体每天约进行6~12次肠肝循环，从肠道吸收的胆汁酸总量可达12g~32g。由于肝每天合成胆汁酸的量约为0.4g~0.6g，肝胆的胆汁酸池里的胆汁酸共约3g~5g，即使全部倾入小肠也难满足饱餐后小肠内脂类乳化的需要。
第三节 血红素的生物合成
一、血红素的生物合成过程
1．部位：器官主要是肝和骨髓，亚细胞部位在线粒体和胞液
2．原料：甘氨酸、琥珀酰CoA和Fe2+
3．过程：可分四个阶段
SHAPE \* MERGEFORMAT
3.1 δ-氨基-γ-酮戊酸的生成
3.2 胆色素原的生成
3.3 尿卟啉原Ⅲ与粪卟啉原Ⅲ的生成
3.4 血红素的生成
关键酶：ALA合酶
二、血红素生物合成的调节
1．ALA合酶：受血红素的另构抑制调节
2．EPO：红细胞生成的主要调节剂
3．某些类固醇激素：雄激素、雌二醇等是血红素合成的促进剂
4．杀虫剂、致癌物及药物
第四节 胆色素的代谢与黄疸
胆色素（bile pigment）是体内铁卟啉类化合物的主要分解代谢产物，包括胆绿素（biliverdin）、胆红素（bilirubin）、胆素原（bilinogen）和胆素（bilin）。这些化合物主要随胆汁排出体外，其中胆红素居于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素，呈橙黄色。
一、胆红素是铁卟啉类化合物的降解产物
1．胆红素主要源于衰老红细胞的破坏
体内的铁卟啉化合物——血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约80％来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。
2．血红素加氧酶及胆绿素还原酶催化胆红素的生成
血红素加氧酶(HO)有3种同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。HO-1（32 kDa）是一种诱导酶，为热激蛋白32（HSP32）。主要存在于肝、脾、和骨髓等降解衰老红细胞的组织器官。HO-2（36 kD）是组成型酶，仅受糖皮质激素诱导，主要存在于大脑及睾丸组织内，其功能多认为与CO的神经信使作用有关。HO-3（33 kDa）与HO-2有90%的同源性，亦属组成型表达，其功能尚未明晰。
HO-1在血红素代谢中居重要地位，其生物合成可被其底物血红素迅速激活，以及时清除循环系统中的血红素。HO-1亦是迄今所知的诱导物最多的诱导酶。缺氧、高氧、内毒素、重金属、白细胞介素-10（IL-10）、一氧化氮（NO）、促红细胞生成素（EPO）、炎症细胞因子等许多能引发细胞氧化应激（oxidative stress）的因素均可诱导此酶的表达, 从而增加CO、胆绿素和继之胆红素的产生。 许多疾病亦表现HO-1的表达增加，例如肿瘤、动脉粥样硬化、心肌缺血、阿尔茨海默病等。HO-1作为一种应激蛋白，其诱导因素的多样性是对细胞的一种重要保护机制。HO-1在上述诸多有害环境刺激和疾病存在条件下所呈现的对机体保护作用，主要是通过其催化生成的产物来实现的，这些产物主要是CO与胆红素。
SHAPE \* MERGEFORMAT
二、血液中的胆红素主要与清蛋白结合而运输
新生儿出生时血清未结合胆红素水平在17~35mmol/L , 出生后3天可上升至80~100mmol/L ，一周后逐渐下降至15~20mmol/L。约50%的新生儿在出生后5天内肉眼可见黄疸。高未结合胆红素血症可严重的损害新生儿的大脑，产生核黄疸(kernicterus)，或称胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)。新生儿黄疸属肝前性黄疸，其直接原因是肝细胞合成UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)的能力低下。
三、胆红素在肝细胞中转变为结合胆红素并泌入胆小管
1．游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取
与清蛋白结合的胆红素在肝细胞膜血窦域分解出游离的胆红素，并被肝细胞摄取。其动力是肝细胞内外胆红素的渗透压。其速度取决于清蛋白-胆红素的释放速度和肝细胞对胆红素的处理能力。
胆红素在肝细胞浆中主要与胞浆Y蛋白和Z蛋白相结合，其中以Y蛋白为主。Y蛋白，即配体蛋白(ligandin)配体蛋白将胆红素携带到肝内质网。
2．胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素
2.1 部位：滑面内网质
2.2 反应：结合反应（主要为结合物为UDP葡糖醛酸，UDPGA）
2.3 酶：葡糖醛酸基转移酶
2.4 产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少量单葡糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。
3．肝细胞向胆小管分泌结合胆红素
四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素
1．胆素原是结合胆红素经肠菌作用的产物
2．少量胆素原可被肠粘膜重吸收，进入胆素原的肠肝循环
肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。
SHAPE \* MERGEFORMAT
五、血液胆红素含量增高可出现黄疸
正常人血清胆红素含量为3.4~17mmol/L（0.2~1mg/dl），以未结合胆红素为主，结合胆红素不超过总量的4%。 正常人肝对胆红素有强大的处理能力，每天可清除3000mg以上的胆红素，不会造成未结合胆红素的堆积。
当血浆胆红素含量超过17.1μmol/L（1mg/dl）称为高胆红素血症（hyperbilirubinemia）胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸（jaundice）。
种类(按黄疸的发病原因分为三类)：
1. 溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)
2. 阻塞性黄疸(obstructive jaundice)
3. 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)
教学方法和注意事项
重点：掌握胆汁酸的分类及意义
读书指导法：胆结石形成的原因
注意：①胆固醇7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶，糖皮质激素、生长激素可以提高胆固醇7α-羟化酶的活性。甲状腺素可使该酶的mRNA合成迅速增加，因此甲状腺素可降低血浆胆固醇。
②结合胆汁酸生成的意义：结合胆汁酸极性大，亲水性强，利于胆汁酸在肠腔内发挥其促进脂类消化吸收的作用，还防止了胆汁酸过早的在胆管和小肠内吸收。
③正常成人每天合成胆固醇约1~ 1.5g，其中约2/5（0.4~ 0.6g）在肝内转化为胆汁酸，随胆汁排入肠腔。
重点、难点：
胆汁酸的肠肝循环
讨论法：正常成人每天合成1~1.5g胆固醇，怎样满足人体日常需要？
重点：掌握血红素生成部位、原料、限速酶
讨论法：人的血液呈现红色的原因？“蓝血人”出现的可能原因？
掌握：胆红素的主要来源、在血液中运输的形式、在肝中的转化
熟悉：胆红素生成过程、在肠道中的转化、肠肝循环
了解：黄疸的类型
时间分配
15分钟
10分钟
13分钟
8分钟
5分钟
8分钟
3分钟
8分钟
5分钟
5分钟
复习思考及作业题布置：
1. 初级胆汁酸和次级胆汁酸的区别？
2. 胆汁酸的肠肝循环？
3. 胆汁酸的主要生理意义？
4. 血红素的合成原料、部位、过程、关键酶、调节和生理意义？
5. 胆红素的合成原料、部位、过程、关键酶、调节和生理意义？
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