BOA会议上，浙江省肿瘤医院的王晓稼教授介绍了PI3K-AKT-mTOR信号通路与乳腺癌治疗。
PI3K-AKT-mTOR信号通路
乳腺癌内分泌治疗耐药通常会从PI3K-AKT-mTOR信号通路考虑。针对这条通路，依维莫司最早取得较好效果，其他抑制剂都没有取得成功。最近的研究在三阴性乳腺癌（TNBC）中取得很好结果，PI3K、AKT抑制剂的研究也看到希望，以及有研究探讨了内分泌治疗逆转耐药治疗时化疗和内分泌治疗的抉择问题。目前，CDK4/6抑制剂彻底改变了耐药产生的时间，以及耐药后的逆转，相关研究比较热门。
PI3K-AKT-mTOR信号通路最主要的4个靶点是PI3K、AKT、mTOR、PTEN。PTEN是抑癌基因，突变会导致通路活跃。PI3K是第二信使，可以导致通路活跃。AKT也成为蛋白激酶B（PKB），是PI3K下游主要的效应物，使通路磷酸化后活跃，去磷酸化后可以阻断通路。AKT可分为3种亚型，3种亚型的功能各异，但也有重叠。mTOR是一个重要的细胞信号汇集点，研究显示，mTOR抑制剂可以逆转依西美坦耐药。mTOR具有正向调控和负向调控，负向调控需要PTEN功能正常，更多情况PTEN缺失，所以这条通路的耐药比较常见。
相对于mTOR抑制剂，PI3K和AKT抑制剂仍处于早期研发阶段，虽然已有了三代PI3K抑制剂，但到目前为止没有正式批准应用于临床。
会议报告
2018年ASCO会议上，A1007、A1008报告针对TNBC，LBA1006、A1005是治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的主要临床研究报告。
A1007报告是一线AZD5363联合紫杉醇对照安慰剂联合紫杉醇治疗转移性TNBC，结果显示可以改善PFS、OS。由于TNBC常伴有PTEN的缺失，并且与AKT通路激活高度相关，因此PI3K-AKT-mTOR信号通路非常重要。A1007研究治疗效果改善，但也伴随毒副反应的增加，主要是腹泻等；在PI3K/AKT1/PTEN突变疗效分析时，有突变的患者中，AZD5363联合紫杉醇也可以提高PFS，没有突变的患者中没有统计学差异，但是有改善的趋势；有突变的患者中，联合治疗可以改善OS，不改善没有突变的患者。所以，有突变的患者是优势人群，没有突变的患者也需要关注。
A1008研究是ipatasertib联合紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性TNBC患者随机、双盲、安慰剂对照II期临床研究总生存数据更新。结果显示，ipatasertib联合紫杉醇组的OS显著高于紫杉醇组（23.1月vs. 18.4月），支持了正在进行的III期临床研究。
内分泌治疗ER通路与PI3K-AKT-mTOR信号通路有交流。既往研究显示，CDK4/6抑制剂对内分泌治疗后PI3KCA突变的患者，氟维司群+CDK4/6抑制剂具有优势，LBA1006是SANDPIPER研究的初次分析，探讨PI3K抑制剂+氟维司群是否也有效果。结果显示，PI3K抑制剂+氟维司群提高了PFS；与CDK4/6抑制剂相比，PI3K抑制剂具有不同的不良反应，胃肠道毒性和高血糖是最常见的不良反应，而且因不良反应终止治疗的比例较高。
A1005报告了BOLERO-6研究，是比较依维莫司+依西美坦vs.依维莫司单药或卡培他滨治疗ER阳性HER2阴性的晚期乳腺癌随机、开放、II期临床研究。结果显示，依维莫司+依西美坦的中位PFS为8.4个月，依维莫司单药为6.8个月，卡培他滨为9.6个月。研究中，依维莫司+依西美坦的中位PFS为8.4个月，与BOLERO-2（7.8个月）研究一致，对比依维莫司单药的6.8个月，继续支持联合治疗方式。卡培他滨对比依维莫司+依西美坦，中位PFS有差异（9.6个月vs.8.4个月），也许是卡培他滨组患者基因特征上的优势以及潜在的抑制的删失数据，而且卡培他滨组中位PFS与既往研究不一致。在解读这一研究时，必须考虑到本研究样本量较小以及开放性的设计。
你可能还喜欢
Nature子刊重磅 | 完整肺癌细胞图谱破译，知己知彼，百战百胜
想看更多课程？快进这里来~
联系客服
