收住到重症监护病房进展期肝病患者凝血障碍的治疗

重症行者翻译组   姚雯

摘要

肝病患者其凝血系统常常发生了复杂的变化。肝病患者的出血并发症传统上归因于其凝血系统的改变，而肝病被认为是一种获得性的出血性疾病。现如今，人们愈发地认识到由于促凝与抗凝驱动作用发生相对应的减弱，肝病患者处于一种“凝血再平衡”状态。事实上，肝病患者可同时并发血栓与出血。而对于肝病的危重患者而言，这些并发症尤其令人担忧。本综述将对收住到重症监护室肝病患者出血与血栓的预测、预防和治疗方面已知与未知的内容进行概述。

介绍

 急性和慢性肝病患者可能发生需要转到重症监护病房进行治疗的并发症。需要转入ICU进行治疗或者使入住ICU患者的病情更加复杂的并发症包括出血和血栓。消化道出血及操作相关的出血、全身和局部静脉血栓、体外管路堵塞都是ICU内的肝病患者中常见的并发症。由于肝脏是许多参与凝血过程蛋白质的合成部位，肝病患者其凝血系统常发生了复杂的改变。然而，尽管病情严重的肝病患者普遍存在凝血障碍，目前缺乏高质量的临床证据指导这些患者复杂出凝血障碍的治疗。本篇综述将对肝病患者复杂凝血改变的净效应进行概述，并提出了一种实用预防和治疗危重肝病患者出血和血栓的方法。我们将提出目前存在的知识鸿沟，并就希望能使得肝病危重患者凝血问题的治疗策略更加基于循证证据提出了临床研究规划建议。

肝病患者重新平衡的凝血状态

肝脏疾病直到最近仍被认为是一种明确的获得性出血性疾病。实际上进展性肝病患者中凝血的常规监测指标（例如凝血酶原时间PT、血小板计数、血浆各凝血因子的水平）的异常很常见，而且他们也常发生自发以及操作相关的出血。然而，二项观察性研究对常见的将肝脏疾病作为出血性疾病这一理念提出了质疑。首先，对于伴有复杂凝血功能障碍的患者，像凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值(INR)这样常规的诊断性实验室检查并不能反映患者凝血功能状态 。由于PT仅对某些促凝血蛋白敏感，其并不能反映促凝物质与抗凝物质之间复杂的相互作用。血栓调节蛋白-改良的凝血酶生成试验是一种被广泛用于评价发生复杂凝血功能改变患者凝血平衡状态的研究工具，其可更好地反映促凝驱动与抗凝驱动之间的平衡状态。许多独立的研究表明尽管肝病患者的PT延长，其凝血系统功能是完好甚至是亢进的。此外，现已明确使用PT对这些肝病患者未来出血事件的预测并不准确。其次，尽管，肝病患者出血很常见，其最常见的大出血并发症——静脉曲张破裂出血，很少是由于患者凝血衰竭，而是门静脉高压及局部血管变异的结果。支持这一论断的证据是，有研究表明抗凝治疗似乎并不会增加静脉曲张出血的严重程度，并且使用重组Ⅶ因子进行促凝治疗不会影响静脉曲张破裂出血的严重程度及患者的预后。

除了通过血栓调节蛋白-改良凝血酶生成试验观察到肝病患者凝血酶生成是正常甚至增加外，有研究表明凝血系统的其他成分其功能也是完好的，尽管其中单一部分的孤立变化可促进出血。尤其是机体似乎可通过大量增加血小板黏附蛋白vWF因子弥补血小板减少，通过减少纤维酶原弥补抗纤溶蛋白的缺乏，通过纤维蛋白块结构中促进血栓形成的变化部分弥补降低的纤维蛋白原水平。

人们在临床中观察到患者并没有明显发生凝血障碍相关出血，并且实验室检查发现作为代偿的促凝驱动因子活性下降，这就使得研究人员萌生了“再平衡凝血状态”的概念。肝硬化和急性肝衰竭患者中促凝血与抗凝血驱动因子的平行减少，导致产生了一种凝血净平衡状态。然而，与肝脏功能完好的病人相比，上述患者中这一新的凝血平衡其稳定性则要差得多。该平衡可被目前尚未知晓的某些机制所打破而导致出血或者血栓。如前所示，许多（自发性）出血事件可能与凝血衰竭无关，但与凝血相关的出血并发症，如挫伤、鼻出血、牙龈出血经常发生，这表明患者的凝血再平衡状态很容易就会被破坏。相反，肝病患者也可能出现血栓性发症。肝硬化是深静脉血栓和肺栓塞的危险因素，而门静脉血栓在终末期疾病患者中并不罕见。

“再平衡凝血状态”的临床意义

在对肝病患者进行有创操作前，通过输注新鲜冰冻血浆（FFP）和或浓缩血小板纠正异常的实验室凝血指标很常见。然而，因为PT/INR并不能预测操作的出血风险，而血小板计数对有创操作出血风险的预测价值也有限，并且肝病患者似乎仍保留有完好的凝血平衡，这一做法缺乏循证依据。此外，虽然很多临床医生仍然认为肝病患者有创操作的出血风险明显升高，这一假设并无数据支持。常见的有创操作，如肝活检、穿刺、牙科治疗的出血风险较低，而那些确已发生出血并发症未必与凝血衰竭有关，却可能是包括血管撕裂或局部组织强度过低（例如牙科治疗）等其他物理因素的结果。重要的是肝移植是一项耗时很长的大手术，许多进行该手术的病人并不需要输血制品，这在真正有出血倾向的患者中是不可能的。此外，有研究表明尽管输注新鲜冰冻血浆能一定改善受血者的PT/INR以及提高血浆中促凝因子的水平，通过凝血酶生成试验进行评估发现其并未改变受血者的凝血平衡，因此其不能降低出血风险。而且，输注新鲜冰冻血浆并不能使受血者的凝血因子水平完全正常。同样，研究人员通过血栓弹力试验发现肝硬化患者输血小板并不会对其全身的凝血产生影响。而且临床中即使对于INR<1.5或血小板计数大于50000>

预防性输新鲜冰冻血浆和浓缩血小板因此可能并无临床获益，但有可能产生一些重大的不良反应。大量输血制品可能导致伴随加重肺动脉高压的输血相关循环超负荷，这可能会增加出血风险。此外，输血制品会伴发全身的输血反应，这其中某些反应可能是致命的。心脏手术的研究证据明确表明输血制品会增加患者的死亡率，而这对肝移植也是一样的。有研究对血制品输注需求与心脏和肝移植手术患者预后之间的关系进行了回顾性地分析，试图通过倾向性调整评分分析纠正某些潜在混杂因素的影响。然而，不能完全排除的影响因素是，输血需求与患者预后之间的部分关联是由疾病的严重程度及手术的复杂性所决定。患者可能发生某些特异的输血反应，如输血相关的急性肺损伤，并且其似乎更多发生在在进行有创操作的肝病患者中。

因此，鉴于输血制品的花费及其不确定的临床获益，对于代偿性肝硬化患者，我们实行个体化的治疗，并采用“静观其变”的治疗策略，仅在患者发生活动性出血（自发性或与操作相关）时才启动促进凝血的治疗。如果出血并发症的发生与有创操作有关，应注意排除发生出血的外科操作或机械创伤原因。临床上发生在手术中的出血如果是由于凝血不充分，其特征是同时有多个部位出血，不能识别出血来源的持续渗血，或者在充分凝血之后出现迟发性出血。单一部位出血，尤其是如果发生在手术区域，强烈提示其是局部的问题（手术操作相关）。机械性的出血并发症包含有血管撕裂，例如在盲穿造成的血管损伤。

“静观其变”策略在肝移植患者的应用似乎是成功的，并且也越来越多地应用于其他领域，但仍需要严谨设计的临床研究对限制输血策略与积极输血策略进行比较，例如，在操作前通过血栓弹力试验对患者的出凝血进行评估。重要的是，肝病凝血再平衡状态的概念主要是根据病情相对较轻患者的研究结果提出的。此外，有证据表明急性肝衰竭患者也处于凝血平衡状态，其亦能从限制输血治疗策略中获益，尽管目前缺乏关于这种情况的正式临床研究数据。合并有慢性肝脏疾病的危重病患者是否也适用限制性输血策略目前仍是未知数。

反对的观点

尽管肝病凝血再平衡的概念在慢慢稳步获得血液科医生、肝病科医生、麻醉医生、外科医生和放射科医生的认同，一些研究者呈现了反对这些患者处于再平衡凝血状态的证据。尤其是当使用血栓弹力试验（血栓弹力图[TEG]，旋转血栓弹力图[ROTEM]）对患者的凝血状态进行评估时，一些研究人员在肝硬化患者中发现了显著低凝的证据。血栓弹力试验的优点是其检测快速并可在床旁进行，并且该试验在全血中进行的，从而使得我们能对血细胞与血浆凝血因子之间的相关作用进行评估。血栓弹力试验将形成凝血块（全血）作为检测的终点，其明显优于凝血酶生成试验或者像凝血酶原时间这样常规的诊断性试验，后两者则是使用凝血酶生成或者纤维蛋白原转化为纤维蛋白的时间点作为试验的终点。此外，血栓弹力试验能敏感检测凝血因子XIII的活性。血栓弹力试验对于合并复杂凝血功能紊乱的患者而言存在一个明显的缺陷，由于它没有激活抗凝的蛋白C系统，并且对vW因子的检测不敏感，其检测结果并不能真实反映患者凝血平衡状态。由于已明确有研究表明机体可通过蛋白C缺乏部分纠正促凝血通路的缺陷，以及通过高水平的vW因子部分弥补肝脏疾病所致的血小板减少, 而TEG似乎并不能真实反映这些患者整体的凝血平衡状态。最近有人对根据血栓弹力试验结果进行预防性输血的治疗策略开展了临床研究， ，这一治疗策略仍然会导致不恰当的输血，因为血栓弹力试验所提供的信息并不完整。然而，对于活动性出血的患者，通过TEG检测到的凝血异常的严重程度及其性质可能有一定的临床意义。

令人困惑的是，尽管许多研究已通过血栓弹力试验（主要是ROTEM)明确发现肝硬化患者存在低凝状态，同样也有许多研究发现很大一部分肝硬化患者的血栓弹力试验检测结果与常人比并无差异，而在某些特定的亚组中患者甚至出现高凝，特别是胆汁淤积性肝病患者,  和一部分急性肝衰竭患者。上述这些差异的原因目前并未完全清楚，部分原因可能在于检测方法的差异（TEG vs ROTEM，使用的激活剂类型不同，一个使用抗凝血，另一个则为自体血）。重要的是，血栓弹力试验目前尚未完全标准化，其检测结果容易受到分析前很多变量的影响。在展开进一步的研究之前，我们认为血栓弹力试验有助于指导治疗（见下文），同时得承认其局限性。

同时业内关于纤溶亢进在肝硬化患者凝血功能障碍中作用的争论也一直没有中断过。一个多世纪以前已经有人对肝病患者的纤溶亢进状态进行了报道, 人们对肝硬化患者是否存在纤溶加速及其临床意义仍在持续争论中。支持肝硬化时存在有临床意义纤溶亢进的证据有：（1）全血中凝血块溶解加速或血浆中纤维蛋白降解加速，（2）血浆中纤维蛋白降解的标志物水平升高，如D-二聚体和纤溶酶-抗纤溶酶复合物以及（3）体外试验证实的纤溶亢进与有临床意义的出血存在相关性( 见参考文献[58]中的综述)。而对此持反对观点的证据则包括：（1）通过现代的全血和血浆凝血块溶解试验检测发现上述患者的纤溶能力是正常的,  （2）研究中所观察到的D-二聚体和纤溶酶-抗纤溶酶复合物水平升高可能与肝脏对这些标志物的清除存在缺陷有关，而不是其生成增加，以及（3） 体外纤溶亢进与有临床意义出血之间的关联受到病情严重程度这一混杂因素的影响。应用抗纤溶药物治疗肝硬化患者出血有效的观察性证据不一定表明患者发生了纤溶亢进，因为抗纤溶药物对无纤溶异常出血患者（比如轻型的血管性血友病患者）的治疗也是有效的。最近我们通过一种充分验证过的检测方法对肝硬化危重患者的血浆纤溶能力进行了研究，并得到了多种检测结果。失代偿性肝硬化患者很多人纤溶状态是正常的，但有一部分患者确实存在纤溶亢进。相反，很大一部分急性肝衰竭患者是处于低纤溶状态的，这与我们之前所发现的急性肝衰竭时机体处于低纤溶状态是相符合的。然而，一些慢加急肝衰竭患者却出存在纤溶亢进。总的来说，一部分进展期肝硬化患者是处于纤溶亢进状态的，然而，鉴于发现纤溶亢进的难度及其尚不明确的临床意义，而抗纤溶药物可能对无纤溶亢进患者的治疗也是有效的，从临床角度而言，诊断患者的纤溶状态对患者的治疗并无助益。

肝脏疾病危重患者的凝血状态

形成肝硬化时存在再平衡凝血状态这一概念的大多数实验室研究是在病情相对较轻的患者中进行的。有人因此提出假说认为肝功能失代偿会导致患者变得更容易处于低凝状态，但到目前为止尚未有研究对该假设进行探讨。最近我们对一组失代偿性肝硬化和慢加急肝衰竭（根据慢性肝衰竭（CANONIC）研究中所报道的定义）患者展开了研究。慢加急肝衰竭是一种最近重新定义的慢性肝脏疾病急性失代偿综合征，其伴随着器官衰竭，短期死亡率高。肝病患者随其病情严重程度的增加，其凝血功能异常呈进行性恶化，这其中包括INR进行性增加，患者血浆中包含抗凝血酶在内的促凝及抗凝蛋白进行性下降。应用血栓调节蛋白改良的凝血酶生成试验，我们发现失代偿性肝硬化患者呈高凝状态，而慢加急肝衰竭患者则处于正常凝血状态（未发表的研究结果）。因此，与之前的假设所不同的是，我们发现ICU内的肝病患者凝血酶生成可能正常，也可能是增加的，并且重要的是我们发现急性肝功能失代偿患者与慢加急肝衰竭患者的凝血酶生成存在明显的差异，这就再次强调了慢加急肝衰竭似乎是一种明显不同的疾病。

在发现上述患者其凝血酶生成能力是正常之后，我们在该患者队列中还发现了明显的高凝与低凝特征。这其中包括纤维蛋白原水平低，尤其是慢加急肝衰竭患者，血浆vW因子水平显著升高，vW因子裂解酶ADAMTS13水平低，以及表现为混合型的纤溶亢进与纤溶低下，而慢加急肝衰竭患者低纤溶尤为明显。总的来说，这些研究结果与肝硬化危重患者处于再平衡凝血状态这一学说是相符的，患者具有高凝和低凝的凝血特征，使得其易于发生出血或者栓塞。患者可同时存在出血和栓塞的风险，这就给临床治疗带来了极大的挑战。例如，由于炎症或脓毒症所致的高凝状态，合并有显著感染或脓毒症的肝硬化患者有发生栓塞的风险， 但同时其又有出血的危险，例如由于释放了具有抗凝作用的内源性肝素样物质。

三项独立的研究通过血栓调节蛋白改良的凝血酶生成试验或Protac改良的凝血酶生成试验发现，急性肝损伤或急性肝衰竭患者其凝血酶生成是正常的。有趣的是，那些发生急性肾损伤的急性肝衰竭患者其凝血酶生成却呈现为极其高凝的特征。此外，有研究表明，vW因子/ADAMTS13轴的不平衡表达可弥补急性肝衰竭时的血小板减少。最后，研究人员发现这些患者呈低纤溶状态，而这可能是其容易发生血栓的危险因素。重要的是，自发性出血是急性肝衰竭一种罕见并发症， 而相对更常发生的则是栓塞性并发症。

出血的预测指标

累积数据显示，对于代偿性肝硬化患者，诸如凝血酶原时间和血小板计数这样凝血的常规检测指标并不能预测患者自发或操作相关出血的发生，表明这些简单的诊断性检验不能反映这些存在复杂凝血功能紊乱患者整体的凝血状态而目前关于血栓弹力试验对代偿期肝硬化患者出血预测价值的研究数据还很少。

然而，最近一项对某一肝硬化危重患者队列的研究发现，血小板计数小于30000/μL、纤维蛋白原小于0.6g/L、活化的部分凝血活酶时间大于100s是上述患者发生大出血的独立预测因子。有趣的是，PT/INR对该队列患者的出血并无预测价值。血小板减少和低纤维蛋白原血症是否为出血的发生发展过程中的关键因素，这些指标是否间接与患者的出血风险相关仍需研究证实。有趣的是，该队列中患者病情的严重程度与其出血风险无关。据推测，显著升高的APTT水平与出血风险之间的相关性可能与VIII因子水平有关。特别是那些发生持续血管内凝血并继发VIII因子消耗的患者，可能就是那些APTT显著升高、伴随高出血风险的患者。目前没有支持该假说的直接研究证据发表，此机制需要未来的研究进行重新审视。

出血的预防

稳定的肝硬化患者中再平衡凝血状态的概念使得人们对于常规凝血指标异常的患者，形成了采用限制预防性输注血液制品的治疗推荐意见。而对于维持凝血平衡状态下的肝硬化危重患者而言，限制性预防输血策略似乎也是可行，尽管目前尚缺乏高质量的研究证据来指导治疗。然而，由于肝硬化危重患者更常发生自发出血及有创操作相关出血，对这些患者临床上一般会采用更加谨慎的治疗方法。根据最近发表的一项血小板减少和低纤维蛋白原血症与出血风险相关性的一项研究 , 在进行有创操作前可通过输注浓缩血小板部分纠正血小板计数异常及部分提高血浆纤维蛋白原水平。这些干预措施是否有助于预防出血尚不明确，因此，我们需要达到的目标血小板计数与纤维蛋白原水平亦不明确。重要的是，ICU内的肝病患者其输血小板能的获益可能很少，这就使得在选择预防性输血小板时需要深思熟虑。

对于肝硬化危重患者一般不建议通过预防性输新鲜冰冻血浆纠正INR。重要的是，也有人对在其他INR延长的患者中预防性应用新鲜冰冻血浆提出了质疑，这其中包括接受重症监护与进行普通外科手术的患者。然而，预防性给予新鲜冰冻血浆在ICU中很常见，即使患者INR正常或者接近正常。通过新鲜冰冻血浆所纠正INR异常其幅度可能很小，并且目前的临床实践中有临床意义的INR下降是否与此有关仍然存疑，尤其是那些输血前INR仅有轻度升高的患者。最近一项对接受非脏手术INR大于1.5的患者的大型研究甚至发现，术前输新鲜冰冻血浆会增加围手术期发生WHO 3级大出血的风险。

而对于急性肝衰竭的患者，给患者输大量新鲜冰冻血浆则是为了避免其发生自发性出血。然而，最新对于上述患者凝血状态的认识，使得人们大幅减少出于避免自发性出血而预防性使用新鲜冰冻血浆。而促凝治疗是否有助于预防有创操作相关出血的发生尚不明确。尽管在进行有创操作之前纠正INR和血小板计数异常很常见，特别是对于像放置颅内压监测器这样的高风险操作，但目前尚未明确这些干预措施是否真的有用。需要注意的是,事实证据表明在INR明显延长的患者中是可以无需输新鲜冰冻血浆而置入颅内压监测探器的[23]。此外，急性肝衰竭以及INR很高的患者是可以无需任何围手术期输血而耐受肝移植手术。

尽管肝病危重患者进行凝血治疗的作用尚不确定，目前人们已达成共识，认为减少由于包括酸中毒、低钙血症及低体温在内的全身疾病所致出血风险的一般治疗措施，是上述患者凝血治疗不可或缺的一部分。此外，优化肾功能、治疗感染及预防性应用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂对降低出血风险而言可能是有益的。收住到ICU的肝病患者常规也会给予补充维生素K, 尽管其疗效尚不确切。代偿期（失代偿期）肝硬化患者应用维生素K对患者的INR、维生素K依赖的蛋白质水平以及出血风险没有影响或未产生有临床意义的影响，这就对在上述患者中常规使用维生素K的理论提出了质疑。

肝移植手术时常常预防性或按需应用用抗纤溶药物。研究表明预防性给予抗纤溶药物可安全、有效地减少肝移植手术时的失血。抗纤溶治疗能否预防肝病危重患者出血仍是未知数。

出血的治疗

对于那些出血与凝血缺陷有关的活动性出血患者，应使用血小板、浓缩纤维蛋白原、冷沉淀和/或新鲜冰冻血浆进行复苏，并可通过像血栓弹力试验这样的全身凝血状态检测方法指导上述血制品的使用。一些医疗机构正在尝试使用凝血因子浓聚物（三因子或四因子凝血酶原复合物[PCCs]及纤维蛋白原浓缩物，作为血制品的替代产品，用于凝血的复苏抢救。然而，由于血栓弹力试验的局限性（尤其是该试验没有激活蛋白C）,血栓弹力试验曲线何种异常能真正转化为患者的出血风险目前仍是未知数。而当所在的医疗机构无法进行全身凝血状态的检验时，一个实用的方法是根据血小板计数、凝血酶原时间和纤维蛋白原水平来指导输血，尽管基于上述试验结果的输血时机以及治疗的目标尚不明确。

目前尚无在肝病出血患者中使用血制品或凝血因子浓聚物进行凝血复苏抢救疗效和安全性的数据。更加重要的是，目前我们对ICU内出血患者最佳凝血治疗的了解存在重大的局限。一般而言，ICU内的血小板输注指南差别很大，各指南主要是根据专家意见制定的。重要的是, 收住到ICU的患者很大一部分人输血小板之后，其血小板计数并没有明显提高, 并且无效血小板输注在肝病患者中甚至更为普遍。因此当患者在输完血小板后继续出血时，应当在输血后复查血栓弹力试验。此外，由于受到诸如药物或脓毒症这样因素的影响，血小板的功能可能受损，而这在血栓弹力试验中表现得并不明显。因此，可能需要血小板计数要比输血前有更大幅度的提升。怀疑患者有血小板功能缺陷可能是ICU内很大一部分血小板计数正常或接近正常患者输血小板的原因。同样，我们可能需要通过像血栓弹力试验这样的实验室检查来评估输注新鲜冰冻血浆的临床获益。

抗纤溶药可用作活动性出血患者的辅助治疗，尽管目前没有研究对其临床疗效及安全性进行评价。有些医疗中心会对通过血栓弹力试验证实存在纤溶亢进的患者使用抗纤溶药物。然而，由于血栓弹力试验对纤溶亢进的检测相对不那么敏感，并且抗纤溶药物对无纤溶亢进患者的凝血治疗可能亦有效，这些药物更加广泛的应用值得在未来临床研究中引起关注。

血栓的预防和治疗

除了INR延长和血小板减少之外，现已发现肝脏疾病是静脉栓塞的危险因素。而入住ICU也是深静脉血栓和肺栓塞的危险因素。肝病住院和急症患者不应该停止常规预防血栓的治疗除非患者存在出血的危险因素。由于普通肝素半衰期短，抗凝作用可逆，非肾脏清除，便于监测（尽管肝病患者中肝素的监测存在问题并且尚未被广泛认可），临床中倾向于使用普通肝素而不是低分子量肝素。一些研究表明标准的预防血栓的治疗并不能降低收住到普通病房肝硬化患者发生血栓的风险。尽管这可能与这些研究中患者的基线血栓风险较低有关，也有可能是患者所使用的预防血栓的治疗方法无效。特别值得注意的是，体外研究表明肝素和直接口服抗凝药在肝硬化患者中的抗凝效果发生了改变，这与其血浆中凝血成分的变化有关。因此肝硬化患者应用上述药物时需要调整剂量，特别是血浆凝血成分发生巨大变大的危重患者。此外，有研究表明，尽管给予了充分的常规预防血栓支票，ICU患者仍有较高的栓塞风险（预防血栓治疗失败）。如何解决这些患者预防血栓治疗失败的问题尚不明确，但对于患者个体而言需要调整血栓预防方案或加强血栓预防。

应该根据当地普通住院患者的治疗方案对肝病危重患者的静脉栓塞进行治疗。然而，患者的出血风险可能增加，并需要实施个体化的治疗规划。而且危重患者诊断静脉血栓可能相对困难，特别是肺栓塞，其症状可能不具有特异性或者不典型。

门静脉血栓在终末期肝病患者中也并非罕见，为了防止栓子扩展则需要使用抗凝治疗。然而，研究人员对治疗门静脉栓塞是否真的能改善患者预后尚未完全知晓。

包括肾脏替代治疗管路、体外肝脏辅助装置及血浆置换装置等在内的体外管路中的血栓即使在危重肝病患者和伴有重大凝血功能改变的患者中其实并不罕见。为了延长管路的使用寿命则需要进行全身或局部抗凝。

临床研究日程

很多与肝病患者血栓预防和治疗相关的临床问题需要精心设计的临床研究进行探讨。这些研究最好等在代偿性肝硬化患者、失代偿期肝硬化患者、慢加急性肝衰竭患者与急性肝衰竭患者队列中分别开展，因为上述每一类患者之间其凝血系统和凝血的问题均存在显著的差异。

这些研究应该包括对下列问题的探索：

——进行有创操作患者实行“静观其变”输血策略的安全性和有效性。此研究的对照组可为基于常规凝血检测方法或血栓弹力试验实施预防性输血。

——进行有创操作患者预防性抗纤溶治疗的安全性和有效性。此类研究的对照组则可采用“静观其变”的治疗策略。

——活动性出血患者输血制品的最优指导方案。此类研究应当对哪种凝血检测最适用于决定患者需要补充哪种血液成分（血小板、血浆、纤维蛋白原）进行评估。此外，也应该对凝血因子浓缩物（尤其是凝血酶原复合物）和抗纤溶药物的作用进行探索。重要的是，抗纤溶药对无纤溶亢进实验室检查证据患者的止血可能也有效。需要注意的是，由于采血和检验的延搁，通过血栓弹力试验检测得到的低度纤溶亢进结果并不可靠,因为其会导致体外组织型纤溶酶原激活物的抑制。

——静脉血栓最佳预防策略的研究，包括对存在血栓危险因素、需要预防血栓患者的研究，以及最佳抗凝治疗方案的研究（包括药物及用药剂量的选择）。

——低容量促凝剂(凝血酶原复合物、纤维蛋白原浓缩物用于预防或治疗出血的安全性和有效性。对于预防性研究，此类研究的对照组为采用新鲜冰冻血浆或浓缩血小板的输血策略组，并且也包括采用“静观其变”的输血策略组。此类的研究也应当设立输血的阈值和目标值范围。

——出血与血栓的预测因素 (包括新的实验室检测方法以及临床指标的变化)。

结论

肝病患者发生凝血状态改变很常见，代偿性肝硬化患者和肝病危重患者其独特的凝血功能特征与其再平衡凝血状态时的高凝及低凝的特征是相符的。因此肝病患者既有发生出血的风险，也有发生栓塞的风险，而此类并发症可促使患者转入ICU或使其在ICU内的病情变得更加复杂。尽管目前缺乏肝病危重患者凝血相关并发症预防和治疗的高质量临床研究证据，然而研究表明，一种实用的个体化治疗策略对于上述并发生的预防似乎是可行的，该方法通过临床判断和血栓弹力试验指导是否应用促凝剂以及对没有严重出血风险的患者常规进行预防血栓的治疗。然而，对于这些复杂的患者，仍需要制定更佳的治疗策略，而这需要设计严谨的前瞻性并且最好是随机对照的临床研究来进行验证。

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