锈刀冷言：镇静镇痛药物的大脑效应（简介）

锈刀十一

简单地结束和总结一下静脉用镇静镇痛的大脑效应，希望大家指正

  镇静镇痛（麻醉药物）通过在中枢神经系统（CNS）中产生代谢和功能变化来引起大脑作用。广泛地讲，静脉内药物倾向于同时降低CBF和CMR并维持其偶联，而吸入药物则降低CMR和增加CBF而似乎不维持偶联。但是，与麻醉有关的CBF-CMR耦合在不同的大脑条件下可能会发生变化，因为麻醉药对CBF的影响既受对脑血管紧张度（血管收缩或血管舒张）的直接影响，也受CMRO2的间接变化影响。此外，这种双重作用机制使得难以预测在CO2反应性和自动调节可能丧失的病理性大脑中，麻醉药会引起“脑内盗血”还是有益的“反向脑内盗血”现象。。麻醉药还会通过改变CBF（从而改变CBV）以及它们对脑脊液（CSF）动力学（即CSF的产生和再吸收的速率）的影响来改变ICP。麻醉剂的大脑作用还受其全身作用的支配，主要是对血压，动脉CO 2 和体温的影响。

巴比妥类

  巴比妥类是中枢神经系统抑制药，通常用于神经内科，可为全身麻醉提供轻度镇静作用，也可用作抗惊厥药，催眠药，抗焦虑药和镇痛药。。巴比妥酸盐是巴比妥酸（2,4,6-三氧六氢嘧啶）的衍生物。主要通过γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂发挥作用。 它们还作用于谷氨酸，腺苷和烟碱乙酰胆碱受体。

图1.巴比妥盐的结构示意图。

表1. 静脉用镇静药物的理化性质

1.     巴比妥类药物会导致脑部新陈代谢的耗氧量（CMRO 2 ）和脑血流量降低， 直至脑电图（EEG）等电。 硫喷妥钠的诱导剂量可使CMRO2降低25–30％，而在 该剂量的2–5倍时达最大值，降低55％。 它们会导致ICP降低。

2. 由于CBF和CBV降低，还可以维持大脑的自动调节和CO2 反应性。在低剂量下，硫喷妥钠不引起CSF形成速率的变化，并且对CSF的重吸收抵抗没有变化或增加，

3. 高剂量下，硫喷妥钠钠引起CSF形成速率的下降，而吸收阻力没有变化或降低，从而导致ICP升高。由于大脑和脊髓的自动调节相似， 大剂量巴比妥酸盐治疗会导致脊髓血流量（SCBF）显着下降，提示巴比妥酸盐对脊髓损伤具有保护作用， 尽管脊髓的新陈代谢对巴比妥类药物对抑郁的敏感性似乎较低。 

4. 巴比妥类药物非常快地穿过血脑屏障（BBB）。已证明甲氧他沙汀可降低癫痫发作阈值。癫痫发作与巴比妥麻醉有关

5. 长期使用巴比妥类药物的认知障碍是众所周知的。丙泊酚和巴比妥类药物均显示出严重的认知副作用，但结果因两个研究组年龄分布的差异而混淆。

6. 由于巴比妥类具有降低ICP和可能的神经保护作用，因此继续广泛用于神经外科麻醉中，尤其是在ICP升高的患者中。但是，巴比妥类药物可能需要血管加压药支持才能维持脑灌注压（CPP），并且由于累积的作用而可能导致恢复延迟。

7. 2012年的系统分析也发现无效证据支持其作为抗焦虑药的有效性

   异丙酚

       异丙酚的化学配方为2,6-二异丙基苯。它用于全身麻醉的诱导和维持以及镇静。丙泊酚由于其外观呈乳白色，因此也被称为“健忘症牛奶”。 目前可用的丙泊酚制剂为1％（10 mg / mL），其中包含2.25％的甘油作为张力稳定剂，10％的大豆油和1.2％的纯蛋磷脂作为乳化剂，并用氢氧化钠调节pH值。丙泊酚的作用机制是通过激活GABA受体或对钠通道（NMDA）的阻断作用。  2004年的一项研究还表明，内源性大麻素系统也可能对异丙酚的麻醉作用做出重大贡献。 

   图2.  2,6-二异丙基苯酚

1. 类似与巴比妥类药物，丙泊酚导致CMRO 2 和CBF 降低，但CMRO 2的减少小于CBF的减少。

2. 不同于巴比妥类药物，它还通过降低CBF导致ICP降低；在保持CPP的同时，降低了ICP

3. 在临床剂量中，它不影响大脑的自动调节。 保留了O2血管反应性，因此，过度通气会降低异丙酚麻醉下的ICP。

4. 异丙酚对脑脊液的产生和吸收没有影响。 

5.  它也引起脊髓灰质的代谢活性降低。  

6. 异丙酚也可能具有直接的脑血管收缩活性。

7. 丙泊酚的抗惊厥作用尚不清楚，因为一些数据表明与其他药物一起使用时有惊厥作用

8. 长时间（5小时）的异丙酚麻醉可导致胎儿和新生儿大脑神经元和少突胶质细胞死亡。 因此，最好避免长时间给小孩子输液，因为它可能导致酸中毒，心力衰竭甚至死亡

9. 硫喷妥钠和丙泊酚均可用于治疗难治性癫痫持续状态，但尚无明确证据支持这两种药物在临床结局方面的疗效
   

10. 注射痛和感染风险

11. 丙泊酚输注综合征

依托咪酯

  依托咪酯是一种短效麻醉剂，用于诱导全身麻醉和镇静。依托咪酯的化学配方为3-[（1R）-1-苯基乙基]咪唑5-羧酸乙酯。依托咪酯对通气的抑制作用有限，缺乏组胺释放，可以预防心肌和脑缺血。 “依托咪酯语音和记忆测试”用于确定患者的语言偏侧性，然后再进行脑叶切除术以去除大脑中的致癫痫中心。该药物主要作用于GABA受体  并且与蛋白质高度结合。它被肝和血浆酯酶代谢为无活性产物

图 3.3 3-[（（1R）-1-苯基乙基]咪唑基5-羧酸乙酯

1. 依托咪酯 以并行的方式同时减少CMRO 2和CBF，以产生等电位的EEG。CMRO 2的最大下降 是在CBF下降之后实现的，这种作用可能是由于引起脑血管收缩的直接作用所致。  CBF降低后，也会导致ICP剂量依赖性下降。在患有严重外伤性脑损伤的儿科患者中，单剂量依托咪酯给药可显着降低ICP并改善CPP。 

2. 在依托咪酯麻醉下， CO2的反应性 保持良好。尚未评估其对大脑自动调节的作用。

3. 低剂量的依托咪酯不会改变CSF的形成速度和对CSF重吸收阻力。但是，在更高剂量下，依托咪酯会导致CSF形成速率降低，或者对CSF吸收的抵抗力降低或不变。 

4. 一种疏水性药物，快速通过血脑屏障，CNS效果仅持续几分钟。

5. 依托咪酯已被用于预防高危患者的脑缺血，但是尚无人类试验可支持该证据。

6. 同样，其在癫痫发作控制中的作用尚未得到证实。

7.  依托咪酯可引起老年患者POCD。 

8. 长时间输注依托咪酯可引起丙二醇毒性，临床上可表现为高渗，渗透压间隙增加，溶血，血红蛋白尿和代谢性酸中毒。  

9. 会引起肾上腺皮质抑制和不自主的肌肉活动。

氯胺酮

  氯胺酮是苯环利定衍生物，化学组成为芳基环己胺。它产生一种称为“分离麻醉”的状态，其特征是丘脑皮质和边缘系统之间存在分离。  它还提供强烈的止痛和健忘症。由于可能增加呼吸道分泌物和出现谵妄，建议在接受氯胺酮治疗的患者中给予抗唾液酸药（吡咯烷酸盐）和咪达唑仑作为前药。氯胺酮主要结合NMDA受体。它作用于其他受体，如阿片样物质受体，GABA受体，毒蕈碱受体，电压敏感的钠通道和钙通道。 

图4  芳基环己胺

1. 与其他静脉麻醉药不同，氯胺酮会增加CBF和CMRO 2 。在亚麻醉剂量下，氯胺酮可作为有效的脑血管扩张剂，在正常情况下可使脑血流量增加60％。 在患有脑肿瘤和动脉瘤切除术的患者中，氯胺酮1 mg / kg的给药不会引起大脑中动脉速度的增加。 早先认为，氯胺酮的诱导剂量会显着增加ICP，因此被认为是ICP升高的患者的禁忌证。但是，一些研究发现，在过度换气时使用它是安全的。 氯胺酮可以很好地维持 大脑的自动调节和CO 2反应性。

2. 它增加了CSF的形成速率，但降低了CSF吸收的阻力或没有引起变化。
3. 氯胺酮对脊髓具有保护作用。它可以防止脊髓损伤情况下脊髓组织中抗氧化活性的丧失。 
4. 氯胺酮不太可能具有惊厥作用；但是，正常患者可能会出现肌阵挛和癫痫样活动。大剂量可能会有抗癫痫作用
5.   已知会引起谵妄，这在一个小时内更频繁地发生，而在儿童中则较少。
6.  氯胺酮增加了人体感觉EP的幅度，但降低了人类的听觉和视觉诱发反应。
7. 根据Schreiberova等人的研究，右美托咪定-氯胺酮-咪达唑仑的镇静作用是一种安全，合适的血管内神经干预方法。它提供了血液动力学稳定性，而没有呼吸抑制。
8. 不是首选

苯二氮卓类

  苯二氮卓的化学式为C 9 H 8 N 2 。苯二氮卓类药物通过提高GABA神经递质的催眠作用，镇静作用，抗焦虑作用，抗惊厥作用和顺行性健忘症来发挥中枢神经系统作用。 该中枢作用的副作用包括头晕，镇静，虚弱，定向力下降，头痛，烦躁不安，攻击性，睡眠障碍和精神错乱。

图 5 C ₉ H ₈ N ₂ 

1. 苯二氮卓类药物 在所有剂量下均降低CBF和CMRO ₂ 。咪达唑仑还在局部CBF中产生剂量相关的变化。 

2. 这些药物可能会使脑电图放慢，但不能完全消除脑电图活动。它们在直接喉镜检查期间几乎不会引起ICP的增加，或者不会引起ICP的增加，但不会抑制ICP的反射增加。 

3. 当大剂量使用苯二氮卓拮抗剂（氟马西尼）可逆转咪达唑仑的作用时，ICP可以增加。 

4. 用苯二氮卓类药物可以很好地保持CBF的自动调节和CO ₂反应性。 

5.  在低剂量时，苯二氮卓类药物不会引起CSF形成速率的改变，但是在高剂量时，它们会降低CSF的形成；吸收阻力增加或不变。

6. 已显示低剂量的咪达唑仑可保留SCBF（脊柱血流），但高剂量的咪达唑仑可导致SCBF降低。

7. 苯二氮卓类药物穿越血脑屏障。它们还具有有效的抗惊厥作用。长时间服用苯二氮卓类药物可引起脑病。 

8. 服用大剂量的苯二氮卓拮抗剂氟马西尼可加剧癫痫发作。POCD也可以由苯二氮卓类药物诱导。 

9. 新生儿中苯二氮卓的代谢非常缓慢，如果在怀孕期间食用，其作用可在出生后持续2周，从而导致以低渗，中枢神经系统抑制和吮吸为特征的“软性婴儿综合症”。 

10. 它们被用作神经麻醉中的补充药物。对于颅内顺应性受损的患者，必须谨慎使用氟马西尼逆转苯二氮卓诱导的镇静作用。
    

阿片类药物

   所有的阿片类药物对脑循环和新陈代谢都有不同的影响，这归因于其他麻醉药的联合使用。

1. 使用血管舒张药，阿片类药物可产生脑血管收缩，而使用具有血管收缩特性的药物，则可在脑循环中产生血管舒张作用。在动物研究中，已发现芬太尼和舒芬太尼以及挥发性麻醉剂CBF和CMRO 2 。  但是，舒芬太尼在没有挥发麻醉剂时，会使脑血流量增加。 有报告显示，严重颅脑损伤患者中的芬太尼和舒芬太尼均可提高ICP。  根据Werner等人的研究，在控制良好的平均动脉血压（MABP）下，舒芬太尼对颅脑损伤患者的ICP有显着影响，而MABP较低时，舒芬太尼只会使ICP短暂升高。 在一项研究中，在自动调节受损和保留的患者中，芬太尼的ICP升高作用没有差异。阿芬太尼和瑞芬太尼对ICP和CBF和大脑中动脉速度影响不大。 这两种药物被认为是神经麻醉的理想选择，并且在神经外科患者中显示出令人满意的结果。

2. 阿片类药物 在低剂量时对CBF和CMRO _2的影响最小 ，而在高剂量时，CBF和CMRO ₂均逐渐降低 。像苯二氮卓类药物一样，阿片类药物也会导致脑电活动减慢，但不能消除。

3. 阿片类药物可直接使ICP降低最小或无变化，但继呼吸抑制引起高碳酸血症后，ICP则可明显升高。

4. 大剂量的阿片类药物可引起低血压并降低CPP，因此，在神经外科患者中应谨慎使用。如果以滴定剂量给予，阿片类药物拮抗剂（纳洛酮）对CBF和ICP的影响极小，但大剂量纳洛酮会引起颅内出血和心律不齐。脑自动调节和CO ₂ 所有阿片类药物的反应性都得到很好的保存。

5. 在低剂量下，它们不会引起CSF形成速率的变化，并会降低CSF吸收的抵抗力。较高剂量的芬太尼可降低CSF的形成，或者增加或不会改变对吸收的抵抗力，而较高剂量的阿芬太尼则不会改变CSF的形成和重吸收阻力。高剂量的舒芬太尼不会引起CSF的形成改变，也不会改变或增加对吸收的抵抗力。

6. 高剂量的麻醉剂已显示在实验动物中会引起癫痫发作，但在人类中却很少。

7.  它们对体感EP的影响很小。

8. 注意代谢产物

9. 在择期颅内手术期间接受瑞芬太尼和舒芬太尼的患者通过靶标控制输注的拔管时间没有显着差异。 与瑞芬太尼连续输注相比，右美托咪定单剂量（0.5μg/ kg）可为脑动脉瘤夹闭患者提供顺畅的血流动力学稳定性。 
   

右美托咪定

  右美托咪是α ₂的激动剂 ₂ 在脑的某些部分-肾上腺素能受体和用作抗焦虑药，镇静剂，镇痛。它提供镇静作用而不会引起呼吸抑制的风险，并且经常在ICU中用于为重症患者提供轻度至中度的镇静作用。它的使用与较少的谵妄有关。关于右美托咪定的脑效应的数据有限。它降低了CBF，CMRO ₂ 和ICP  ，会损害大脑的自我调节能力，但不会消除CO ₂ 反应性。 右美托咪定在清醒的开颅手术中具有重要作用。除头皮阻滞外，右美托咪定还为这些手术提供了一种安全有效的麻醉方法。 全身麻醉期间的右美托咪定可以有效抑制或减少患有脑肿瘤的儿童的围手术期应激反应。 体外和体内研究均显示右美托咪定具有神经保护作用； 但是，神经保护的机制尚不清楚。它不会引起感觉或运动EP的任何明显改变。

这是一群

爱生活、爱病人、

爱兄弟、爱冷静事业的年轻人