VITAMINS Trial：大剂量Vit-C 皮质激素硫胺素对脓毒症缩血管药物用药的影响

继2019年10月1日JAMA发布CITRIS-ALI 研究结果之后，

具体参见：

昨天，2020.01.17，第二项感染性休克应用大剂量维生素C联合皮质激素与维生素B1的多中心临床研究 VITAMINS Trial的结果也在JAMA上线，具体如下：

January 17, 2020

Effect of Vitamin C, Hydrocortisone, and Thiamine vs Hydrocortisone Alone on Time Alive and Free of Vasopressor Support Among Patients With Septic Shock

The VITAMINS Randomized Clinical Trial

Tomoko Fujii, MD, PhD; Nora Luethi, MD,; Paul J. Young, MBChB, PhD,; et al

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2759414

JAMA. Published online January 17, 2020. doi:10.1001/jama.2019.22176

Key Points 关键信息

Question Does treatment with vitamin C, hydrocortisone, and thiamine lead to a more rapid resolution of septic shock compared with hydrocortisone alone? 与单独使用氢化可的松相比，用维生素C，氢化可的松和硫胺素治疗是否能更快地解决感染性休克？

Findings In this randomized clinical trial that included 216 patients with septic shock, treatment with intravenous vitamin C, hydrocortisone, and thiamine, compared with intravenous hydrocortisone alone, did not significantly improve the duration of time alive and free of vasopressor administration over 7 days (122.1 hours vs 124.6 hours, respectively).在这项包括216名败血症性休克患者的随机临床试验中，与单独静脉给予氢化可的松相比，静脉给予维生素C，氢化可的松和硫胺素治疗并未显著改善第7天存活且没有使用升压药的时间（122.1小时相对于124.6小时）。

Meaning The findings suggest that treatment with intravenous vitamin C, hydrocortisone, and thiamine does not lead to a more rapid resolution of septic shock compared with intravenous hydrocortisone alone.这表明，与单独使用静脉注射氢化可的松相比，静脉注射维生素C，氢化可的松和硫胺素治疗不会更快地解决感染性休克。

Abstract

Importance It is unclear whether vitamin C, hydrocortisone, and thiamine are more effective than hydrocortisone alone in expediting resolution of septic shock.目前尚不清楚维生素C，氢化可的松和硫胺素联合使用是否比单独使用氢化可的松能更有效地加速感染性休克的缓解。

Objective To determine whether the combination of vitamin C, hydrocortisone, and thiamine, compared with hydrocortisone alone, improves the duration of time alive and free of vasopressor administration in patients with septic shock.确定维生素C，氢化可的松和硫胺素联用与单独使用氢化可的松相比是否可以改善感染性休克患者的生存且无需使用血管加压药的时间。

Design, Setting, and Participants Multicenter, open-label, randomized clinical trial conducted in 10 intensive care units in Australia, New Zealand, and Brazil that recruited 216 patients fulfilling the Sepsis-3 definition of septic shock. The first patient was enrolled on May 8, 2018, and the last on July 9, 2019. The final date of follow-up was October 6, 2019.在澳大利亚，新西兰和巴西的10个重症监护病房中进行的多中心，开放标签，随机临床试验，招募了216名符合脓毒症3定义的感染性休克患者。第一名患者于2018年5月8日入组，最后一名患者于2019年7月9日入组。随访的最后日期是2019年10月6日。

Interventions Patients were randomized to the intervention group (n = 109), consisting of intravenous vitamin C (1.5 g every 6 hours), hydrocortisone (50 mg every 6 hours), and thiamine (200 mg every 12 hours), or to the control group (n = 107), consisting of intravenous hydrocortisone (50 mg every 6 hours) alone until shock resolution or up to 10 days.患者随机分为干预组（n = 109），包括静脉注射维生素C（每6小时1.5克），氢化可的松（每6小时50毫克）和硫胺素（每12小时200毫克）或对照组组（n = 107），单独输注静脉氢化可的松（每6小时50 mg），直至休克消退或用药时长10天。

Main Outcomes and Measures The primary trial outcome was duration of time alive and free of vasopressor administration up to day 7. Ten secondary outcomes were prespecified, including 90-day mortality.首要终点是至第7日生存且无升压药的使用时间。预先确定了10个次要指标，包括90天死亡率。

Results Among 216 patients who were randomized, 211 provided consent and completed the primary outcome measurement (mean age, 61.7 years [SD, 15.0]; 133 men [63%]). Time alive and vasopressor free up to day 7 was 122.1 hours (interquartile range [IQR], 76.3-145.4 hours) in the intervention group and 124.6 hours (IQR, 82.1-147.0 hours) in the control group; the median of all paired differences was –0.6 hours (95% CI, –8.3 to 7.2 hours; P = .83). Of 10 prespecified secondary outcomes, 9 showed no statistically significant difference. Ninety-day mortality was 30/105 (28.6%) in the intervention group and 25/102 (24.5%) in the control group (hazard ratio, 1.18; 95% CI, 0.69-2.00). No serious adverse events were reported.在随机分配的216例患者中，有211例征得了患者的同意并完成了主要结局指标的测量（平均年龄61.7岁[SD，15.0]；男性133例[63％]）。干预组至第7天存活且非升压药使用时间为122.1小时（四分位间距[IQR]，76.3-145.4小时），对照组为124.6小时（IQR，82.1-147.0小时）；所有配对差异的中位数为–0.6小时（95％CI，–8.3至7.2小时；P = .83）。在10个预先指定的次要结局中，有9个没有显示统计学上的显著差异。干预组的90天死亡率为30/105（28.6％），对照组为25/102（24.5％）（危险比，1.18；95％CI，0.69-2.00）。没有严重不良反应的报告。

Conclusions and Relevance In patients with septic shock, treatment with intravenous vitamin C, hydrocortisone, and thiamine, compared with intravenous hydrocortisone alone, did not significantly improve the duration of time alive and free of vasopressor administration over 7 days. The finding suggests that treatment with intravenous vitamin C, hydrocortisone, and thiamine does not lead to a more rapid resolution of septic shock compared with intravenous hydrocortisone alone.在感染性休克患者中，与单独静脉给予氢化可的松相比，静脉给予维生素C，氢化可的松和硫胺素治疗不能显著改善7天内生存且无需使用升压药的时间。该发现表明，与静脉注射氢化可的松相比，静脉注射维生素C，氢化可的松和硫胺素治疗不会更快地解决感染性休克。

Trial Registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03333278

本篇与CITRIS-ALI研究（但该研究的纯大剂量维生素C 50mg/kg,q6h,4d与对照组葡萄糖的比较）的结果类似，在主要终点上没有出现显著差异。唯一的不同是CITRIS-ALI研究在次要终点上，28d病死率有显著差异。所以本文没有出现显著差异并不令人奇怪！而且CITRIS-ALI研究的维生素C的用量较本文更高。

所以可以继续期待与大剂量维生素C有关的剩下的至少5项大型研究的结果：

不过，在这里还是要多说一点，近期国内肯定不少单位也在跃跃欲试“复制”维生素C的研究。这种做法不是不可取，问题是：

临床干预研究是否通过了单位伦理委员会的审批，现在这是基本门槛！
维生素C的用量极为关键，如上所述，固定剂量还是依体重剂量，每日总量5-8g还是10g是一个特别需要考虑的指标
研究对象是应该仅限于感染性休克患者还是重症脓毒症+感染性休克，甚至如CITRIS-ALI研究中的脓毒症相关的ARDS患者？我的意见是当前的证据还是应该明确限于感染性休克患者——不要傻傻的想多了，以为大剂量维生素C在重症脓毒症上也好用——看看上面的例子，连用在感染性休克都没有阳性结果，还想着扩大用药范围，纯牌没动脑子，猪鼻子插葱。
大剂量维生素C在单用或联合使用（尤其ICU 重症患者复杂的用药环境）的副作用问题，比如.....就真的存在，考虑过吗？
大剂量维生素C对于中国医生并不陌生，但是为什么国外同行能够发现这个线索？除了这个“偏方”之外，中国医生（比如心外科、急诊科）多年来的临床实战经验中还有哪些类似的“偏方”亟待整理发掘？

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