进入8月份，专注于抗CD47抗体研发的Tioma公司完成了一项总额达8600万美元的A轮融资。公司计划用本轮资金将公司迁移至美国生物医药产业中心地区——旧金山湾区，其中该公司CD47靶点药物对获得本次融资功不可没。早在今年2月份，Forty Seven获得了4家风险投资基金和加州政府总计7,500万美元的A轮融资。这家位于美国加州湾区的初创公司，如其名称一般只专注于Hu5F9-G4(一种人源化抗CD47单克隆抗体)的开发，目前在进行两项I期临床试验。在PD-1/PD-L1抗体以及CART霸占的肿瘤免疫领域，CD47无疑是一股新兴力量，开启了调动巨噬细胞进行肿瘤免疫治疗的大门。
肿瘤免疫之巨噬细胞现状
伴随着BMS的Opdivo在一线治疗非小细胞肺癌(病人PD-L1表达水平≥ 5%) III期临床试验失败，Opdivo和Keytruda的竞争日益进入白热化阶段。抛开BMS和MERCK的竞争，PD-1抗体究竟会对多少病人有效，会对哪些病人有效，似乎并未如BMS这般乐观，仍然悬而未决、充满争议。联想到不久前Juno寄予厚望的JCAR015(针对CD19靶点)的CRA-T，在针对复发性以及难以治疗的急性淋巴细胞白血病的二期临床中出现了两名病人意外死亡事件，导致临床试验一度被终止。虽然一周之后FDA批准Juno可以重启临床试验，但是却暗示了这一道路仍充满曲折。
无论是久热不止的PD-1和PD-L1抗体，还是LAG3、OX40等仍在路上的靶点，无一例外是围绕如何恢复T细胞功能来进行，换句话说，主要围绕如何提高获得性免疫系统能力。固有免疫系统在肿瘤免疫治疗中的作用，却长期没有得到发挥。事实上在整个肿瘤浸润区域，巨噬细胞在肿瘤组织约占50%，更重要的是巨噬细胞的数量同肿瘤的预后呈现反向联系(图1)，这进一步说明巨噬细胞在肿瘤中有很重要的作用。
最近在体外的研究中发现无论Rituximab还是Daratumumab，都会通过ADCP (antibody-dependent cellular phagocytosis)对靶细胞进行清除(图2)。然而更有吸引力的是，巨噬细胞几乎可以表达所有种类的FcγR，这在一定程度上也降低了治疗性抗体工程化的难度。
虽然巨噬细胞具备杀伤肿瘤细胞的潜能，但是肿瘤组织浸润区的巨噬细胞(tumor- associated macrophages，TAMs) ，却充当了帮凶的角色。肿瘤细胞通过高表达CD47，和巨噬细胞表面SIRPα结合，直接导致TAM不但同肿瘤细胞和谐共处，而且还会通过促进肿瘤内血管增殖，抑制效应T细胞发挥作用，促进肿瘤细胞扩增和生长。
因此如果唤醒巨噬细胞，恢复本能的杀伤作用，并和获得性免疫反应的T细胞一起合作，定会取得比单一手段更优的效果。巨噬细胞的唤醒将通过阻断CD47/SIRPα通路、逆转肿瘤微环境中抑制信号和抑制MDSC迁移三步来实现
唤醒AMT之CD47/SIRPα通路
CD47的发现要追溯到十多年前，当时美国斯坦福大学医学院的生物学家、该校干细胞生物学和再生医学研究所所长Irving Weissman发现，白血病细胞比起正常细胞来，会生成更多的CD47蛋白。随后发现，CD47蛋白同样存在于很多健康细胞的表面，通过和巨噬细胞表面的SIRPα (Signal regulatory protein-α)结合来告诉巨噬细胞不要去“吞吃”(don’t-eat-me)它们，从而保护健康细胞不被清除。当细胞老化或病变时，细胞表面就会逐渐丧失CD47，以帮助巨噬细胞识别并处理掉那些细胞。
不幸的是，这个机制被癌症细胞利用，欺骗免疫系统。Weissman研究团队发现，几乎每种类型的癌症细胞表面都存在着大量的CD47蛋白。研究人员在小鼠实验中发现，用抗体阻断CD47蛋白，刺激免疫细胞识别出癌症细胞，成功地治愈了一些淋巴瘤和白血病。Weissman研究团队坚信，anti-CD47抗体还可以治疗更多的癌症，而不仅仅是血液癌症。
CD47潜在的风险挑战
1. 安全性：红细胞上有CD47高表达，因此会更容易优先和CD47抗体药物结合，把药物富集在表面起到“储水池”的作用。因此，药物进入体内后首先需要突破血小板对CD47抗体的“吸收池”作用，才能有效到达作用位置发挥作用。
2. 打破红细胞表面的“don’t-eat-me”信号，导致巨噬细胞清除红细胞，诱发贫血症状。
3. 即便最终突破进入肿瘤浸润区，在肿瘤微环境还有其他抑制信号会对免疫抑制。
逆转肿瘤微环境中抑制信号—CSF1R
虽然CD47抗体可以重新唤醒巨噬细胞，但是肿瘤浸润区的巨噬细胞更多是发挥免疫抑制作用。尤其是MDSCs (myeloid-derived suppressor cells)，可以通过高表达CSF1R来促使巨噬细胞选择性忽视肿瘤细胞的存在。CSF1R在健康组织中协助巨噬细胞抑制受损组织处的免疫反应，同时通过促进血管再生来加速愈合。但是在癌症中这个功能却被用来促进肿瘤的生长。因此，除了直接解除靶细胞对巨噬细胞的封印，还要通过靶向CSF1R来逆转肿瘤微环境中的免疫抑制因素。
抑制MDSC迁移—CXCL12/CXCR4通路
MDSC可以通过CSF1R来使巨噬细胞陷入沉睡状态，因此除了正面直接阻断CSF1R之外，还可通过抑制MDSC迁移进入肿瘤微环境区域，来消除对巨噬细胞的抑制作用。肿瘤细胞可以通过表达趋化因子CXCL12促进MDSC和巨噬细胞向肿瘤区域迁移，通过阻断CXCL12/CXCR4通路，减少肿瘤浸润区域中的MDSC和促肿瘤特性的巨噬细胞数量。此外在实体瘤中过表达的CXCL12还会导致肿瘤浸润区域内Treg细胞数量增加，进一步抑制CD8+T细胞作用。
参考文献：
1. Pre-ClinicalDevelopment of a Humanized Anti-CD47 Antibody with Anti-Cancer TherapeuticPotential.2015
2. Macrophages arecritical effectors of antibody therapies for cancer. 2015
3. Immuno-oncologistseye up macrophage targets.2016
作者信息
千颂伊/郭
作者微信：yutian_004
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