全面认识肿瘤免疫治疗超进展现象

免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗已被证实在多种晚期实体瘤中具有抗肿瘤活性，PD-1/PD-L1抑制剂在多个实体瘤的Ⅲ期临床试验*结果显示，治疗6个月后生存获益优于化疗，然而最初3-6个月的疾病进展和死亡发生较化疗高（见图1）。

研究证据表明，一部分患者PD-1/PD-L1抑制剂治疗后可能出现疾病加速进展（见图2），定义为HPD（Hyperprogressive disease，HPD），即疾病超进展。就目前研究证据而言，多在PD-1/PD-L1单药治疗的初始阶段出现HPD， PD-1/PD-L1多个疗程治疗或联合其他方案治疗后没有关于HPD的报道。

图1 免疫检查点抑制剂Ⅲ期临床试验*中患者疾病进展与死亡情况

*Ⅲ期临床试验包括：NSCLC (CheckMate 057)、HNSCC (CheckMate 141) 、尿路上皮癌(Keynote 0456和IMvigor2117）

图2 41岁男性NSCLC患者铂类化疗后接受PD-1抑制剂治，治疗后2.5周住院，病情恶化，5周后死于疾病进展

HPD是部分患者在短时间内肿瘤负荷（主要衡量指标为体积）迅速增大的一种现象，目前尚没有严格的定义（见图3）。

HPD不仅限于免疫治疗，其他抗肿瘤治疗也报道出现，但免疫治疗HPD发生率更高。HPD在免疫治疗的发生率在不同的瘤种存在一定的差异。2018年JAMA Oncol杂志发表一项迄今为止最大规模免疫“超进展”研究，406例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受PD-1/ PD-L1抑制剂治疗和单药化疗，PD-1/PD-L1抑制剂治疗前6周出现HPD患者中位OS较其他疾病进展患者显著降低，分别为3.4个月和6.2个月（HR，2.18[95% CI, 1.29-3.69]；P=0.003），表明出现HPD患者总体预后差（见图4）。

图3免疫治疗假设肿瘤体积变化和HPD定义示意图

►HPD定义为治疗期间的第一次CT扫描RECIST 1.1 疾病进展且ΔTGR增加超过50%，相当于1个月内TGR绝对增加超过50%

图4 PD-1/PD-L1抑制剂治疗前6周出现HPD与其他疾病进展OS情况

HPD发生机制尚未明确，研究证实与发生HPD相关的临床因素包括老年（＞65岁）、基线转移病灶数目(＞2个)、MDM 2/4扩增或EGFR突变等。

定量测量方法也可能混淆自然进展和超进展。抗肿瘤治疗过程中的其他治疗方案也可能导致疾病进展。此外，研究者也提出关于HPD的免疫检查点相关生物学假说。

目前，针对HPD可行的管理措施包括：

• 临床医生应充分考虑HPD风险并应告知患者；

• 为避免混淆疾病自然进展和超进展，治疗前肿瘤动力学的综合评估是至关重要的；

• PBMC免疫监测或液体活检技术结合可实时监测免疫治疗反应，早期识别HPD；

• 出现HPD后续可化疗和/或抗血管生成治疗。

此外，研究显示HPD患者治疗前组织标本均可见M2型巨噬细胞聚集，PD-1/PD-L1治疗时，巨噬细胞通过恒定区受体（FcR）发挥抗体依赖的细胞吞噬(ADCP)作用而抑制免疫细胞活性（见图5），对PD-1/PD-L1抑制剂进行结构优化去除ADCP效应避免T细胞消耗增强抗而提高抗肿瘤活性（见图6），可能成为一种HPD管理的可行措施。

图5 抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）

图6 PD-1/PD-L1结构优化

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