脂质组学，让我们更清晰地认识糖尿病 | 骐骥生物

糖尿病的复杂，远超我们的想象。千百年来人类看到的糖尿病发生过程中葡萄糖的变化，只是冰山一角，仅仅是疾病发生后的结果。如何更清晰地认识糖尿病，又如何进行早期预警，是现代社会最为关注的问题。糖尿病初期，尤其是II型糖尿病(T2DM)初期一般没有症状，容易被人忽视，很多患者在高血糖损害器官多年之后(平均3-7年)甚至出现了并发症时才被确诊，并且T2DM常规的临床检测指标(空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血红蛋白等)无法对糖尿病发生前的状态进行指示。如果能及早发现并通过饮食调整和锻炼，大部分人可避免发展为糖尿病患者。因此，如何早期预警糖尿病及评估其并发症的发展已成为临床研究领域的重点。

上一篇文章我们详细介绍了支链氨基酸(BCAAs)与T2DM的关系以及BCAAs有潜力作为早期预警与诊断T2DM的可靠标志物( 原文链接 )。这次我们将详细阐述脂质(Lipids)这一大类与T2DM密切相关的分子在指示T2DM发生发展中的研究现状。

糖尿病是以持续高血糖为基本生化特征的一种慢性全身疾病。大量临床数据表明，糖尿病常伴随出现高血脂等症状。长期以来，糖代谢紊乱一直被认为是糖尿病的首要病理变化，而脂代谢异常为继发改变，居次要地位。然而近年来，很多研究发现脂代谢异常在T2DM发病中的重要性。Mcgarry根据研究结果，指出脂代谢异常为T2DM的原发事件，并提出了糖尿病是“糖脂病”的新概念[1]。

脂质是生物体的能量提供者, 也是细胞的重要组成成分，参与了大量的生命活动, 具有非常重要的生理功能。脂质分子同时与其它化合物的相互作用, 构成了复杂的代谢过程，对生物体疾病的发生、发展产生重要影响。现有研究表明，脂质含量及代谢异常可引发诸多人类疾病，包括代谢性疾病(糖尿病、脂肪肝、肥胖症等)，心血管疾病(动脉粥样硬化、高血压、冠心病等)，多种癌症(子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌、肝癌等)以及神经退行性疾病(阿尔兹海默症、帕金森症等)，尤其以代谢性慢性疾病的相关研究居多。T2DM由于胰岛素抵抗而导致糖代谢紊乱，进而脂含量与脂代谢异常，是严重危害人体的内分泌代谢疾病。血液脂质含量的检测(胆固醇、甘油酯、脂肪酸等)是其临床上较为常用的生理生化检测，可以一定程度上反映出慢性代谢疾病的相关特征。但是目前临床对于脂质的检测，多是对一类脂质的总含量进行检测，准确性相对不够，并且不能针对某一类脂质中的特定脂分子进行检测。

脂质组学(Lipidomics)是对生物体内组织、细胞或体液中的所有脂质种类、含量以及与其相互作用的分子进行全面系统的分析、鉴定，了解脂质的结构和功能，进而揭示脂质代谢与细胞、器官乃至机体的生理、病理过程之间的关系的一门学科，属于代谢组学的一部分[2]。通过比较不同生理、病理状态下脂代谢网络的变化，脂质组学能够从整体上大规模地认识脂质在生命过程中起到的作用，并可能发现新的疾病标志物，为我们理解多种生理、病理过程及其机制提供新的思路与视角。利用基于高分辨质谱的超高效液相色谱-质谱法(UPLC-MS)或基于源内分离直接进样的鸟枪质谱法(shotgun-MS)，通过精确检测物质的质量与电荷比(m/z)及特征碎片分子，可以对不同脂质分子进行定性及定量分析，进而辅助糖尿病等脂代谢异常相关疾病的早期预测、诊断标志物的筛选。目前，已知脂肪酸类(FA)，甘油脂类-包括甘油单酯(MAG)、甘油二酯(DAG)、甘油三酯(TAG)，甘油磷脂类-包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷酯酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)等，以及相应的溶血磷脂类(LysoPC、LysoPE、LysoPS、LysoPI、LysoPG、LysoPA)，鞘脂类-主要包括神经酰胺(Cer)、鞘磷脂(SM)、鞘糖脂(LacCer、GluCer、GM3等)及固醇脂类的含量变化及其代谢通路是多种疾病中的研究重点。

The emerging field of lipidomics《Nat Rev Drug Discov》

脂肪酸

血清游离脂肪酸(FFA)与许多疾病密切相关。早期研究发现大量FFA具有脂毒性，糖尿病患者总脂肪酸显著升高，而单个特定的脂肪酸与T2DM的研究鲜有报道。在一个横断面研究中，对体重正常的健康者、健康肥胖者、肥胖伴T2DM患者，研究人员采用超高效液相飞行时间质谱仪(UPLC QTof-MS)检测了血清样本中的40余种游离脂肪酸，并全面分析了其与不同人群代谢状态的关系。研究发现，体重正常的健康者与健康肥胖者血清游离脂肪酸普非常相似，但肥胖伴T2DM患者血清FFA明显升高，尤其是一些不饱和脂肪酸，如DGLA(C20:3n6)升高更为明显，并且与糖尿病的临床指标有极高的相关性[3]。而对健康肥胖者的10年随访中发现，那些未来发生糖尿病的肥胖者，血清中不饱和脂肪酸就的变化远远早于血糖、胰岛素等临床指标的变化，并且3个FFA的比值(SA/PA, OA/PA, AA/DGLA)可预测T2DM的风险[4]。另一研究对接受胃旁路代谢手术治疗的肥胖合并T2DM患者检测FFA，发现不饱和脂肪酸在术后明显下降，且术前这些不饱和脂肪酸水平的高低可以预测术后2年内糖尿病的复发情况[5]。

甘油三酯

众所周知，甘油三酯和胆固醇总量在T2DM中显著上升。然而，单个脂分子的具体变化更有可能特异地对T2DM进行预测诊断。在一项前瞻性研究中发现，总碳数与双键数高的TAG在T2DM患者血浆中升高，而总碳数与双键数低的TAG在T2DM患者血浆中减少[6]。不同于TAG的以能量贮存为主要功能，MAG与DAG可能作为信号传导中的重要分子而行使功能，尤其是DAG会影响胰岛素抵抗相关的通路，DAG总量以及DAG(18:0/20:4)，DAG(14:1/16:0)在T2DM患者的血浆中增加[7, 8]。

磷脂

磷脂是生物膜的重要组成成分，很多磷脂分子还在信号转导、细胞增殖凋亡、免疫与炎症等重要生理功能中起作用。磷脂分为甘油磷脂和鞘磷脂，共同构成了整个生命体脂质组的大部分脂分子。甘油磷脂主要由极性头部与非极性的脂肪酸侧链组成，而极性头部的多样性及脂肪酸不同碳原子个数、不饱和双键数共同决定了特定的磷脂分子。在现有的利用代谢组学与脂质组学寻找T2DM标志物的相关研究中，PC，PE，PI，PG的特定脂分子含量在T2DM中显著变化[7-13]，其中以PC的变化报道最多(见表格所示)。

OIR, Obese insulin resistant; OIS, Obese insulin sensitive; NGT, Normal glucose tolerant

溶血磷脂

溶血磷脂(LPL)具有多种生物学活性，是由甘油磷脂或鞘磷脂水解去掉一个脂肪酸侧链而生成的。其中，溶血磷脂酰胆碱(LysoPC)与溶血磷脂酰乙醇胺(LysoPE)丰度较高并拥有重要生理功能与活性。已有多项研究表明在肥胖人群及T2DM患者中，血液LysoPC总含量及多个LysoPC分子含量减少[14]。并且靶向或非靶向的代谢组学及脂质组学研究也显示LysoPC分子中的LysoPC(18:0)，LysoPC(18:2)，LysoPC(20:4)，LysoPC(O-22:1)等可以对健康者与T2DM患者进行区分，进而实现其早期风险预测[7, 10, 15]。

鞘脂

鞘脂是真核细胞膜的主要组成成分，在调节脂质双分子层膜的流动性中起十分重要的作用，并且是细胞信号转导过程中扮演着重要角色的效应分子。鞘脂主要存在于神经系统，包括鞘氨醇、神经酰胺(Cer)、鞘磷脂(SM)和鞘糖脂(GSP)等，其共同结构是鞘氨基醇骨架及一个长链脂肪酸侧链。神经酰胺作为细胞内信号转导第二信使，在胰岛素抵抗中发挥重要作用，糖脂代谢紊乱可通过影响Cer的代谢导致组织细胞的功能异常。多项研究显示在T2DM中，Cer总量及特定的Cer分子含量上升[7, 8, 11, 15]。鞘糖脂中葡萄糖基神经酰胺(GlcCer)、乳糖基神经酰胺(LacCer)及神经节苷脂类在T2DM患者血浆中都有变化[7, 11, 16]。其中，Cer、SM、LacCer的总量及长链GM3(脂肪酰侧链碳数≥18)都在T2DM患者中显著增加，而GlcCer和GM3 18:1/16:0显著下降。

由此可见，脂质组学通过具体的基于高分辨质谱方法，考察糖尿病发生前后不同脂质的含量变化，有助于早期的糖尿病诊断及病程监测，在当今开展临床检验十分必要。未来我们通过临床靶标验证脂质标志物，有望建立更为精准的糖尿病诊断和预警系统。

参考文献

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