文献综述 | 局部复发性直肠癌再程外放疗研究进展

通信作者：吴君心

王  垒

【引用本文】王    垒，钟晓虹，邵凌东，等. 局部复发性直肠癌再程外放疗研究进展[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(4):471-474.

局部复发性直肠癌再程外放疗研究进展

王    垒，钟晓虹，邵凌东，吴君心

中国实用外科杂志,2022,42(4):471-474

 摘要 

随着外放疗（EBRT）的进步，包括调强放疗和立体定向放疗的普及和质子、重离子放疗技术的应用，既往接受过盆腔放疗的局部复发性直肠癌（LRRC）病人再程EBRT的不良反应明显减少，其疗效也逐渐得到肯定。对于可切除性LRRC，应考虑术前或术中给予再程EBRT提高R0切除率、降低局部复发率；如无法手术，可以考虑再程EBRT姑息治疗。虽然放疗范围、剂量目前没有统一建议，但考虑到后期毒性反应，再程EBRT宜采用超分割模式。

基金项目：福建省自然科学基金项目（No.2021J01438）；福建省财政厅项目［No.（2019）827］

作者单位：福建医科大学肿瘤临床医学院 福建省肿瘤医院放疗科，福建福州 350000 

通信作者：吴君心，E-mail：[e-mail]

局部复发性直肠癌（locally recurrent rectal cancer，LRRC）是指直肠癌术后原发肿瘤部位或手术野范围内再次出现的和原发肿瘤病理性质相同的肿瘤［1］。LLRC预后很差，未经治疗的LLRC中位总生存期（median overall survival，mOS）仅10个月［2］。手术切除仍然是LRRC唯一的根治性治疗手段。研究结果表明，LRRC病人R0切除术后3年局部控制率和生存率分别为74.9%和58.7%［3］。仅有20%~30%的LRRC病人可行R0切除，并且手术往往伴随更多的并发症［4］。再程外放疗（external beam radiotherapy，EBRT）可以提高R0切除率、有效缓解临床症状，可以作为LRRC的有效替代治疗方案，尤其是近年来随着放疗技术的进步如立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的推广以及质子和重离子放射技术的临床应用，放疗相关性毒性反应明显减少。然而，目前关于LRRC再程EBRT的临床报道较为分散、病例数较少。本文根据治疗目的系统总结再程EBRT在LRRC中的临床应用进展。

1    姑息治疗

局部肿块、直肠出血、疼痛是LRRC最常见的临床症状。Lingare等［5］回顾性分析再程EBRT缓解LRRC症状的临床疗效。该研究共纳入52例LRRC病人，首次平均放疗剂量为50.4 Gy，两次放疗间隔为24个月。再次放疗采用常规分割或超分割，平均放疗剂量为30.6 Gy，结果显示，直肠出血缓解率达100%，疼痛缓解率达93%，肿块减小率为88%。在以往唯一的一项前瞻性研究中，Cai等［6］进一步证实采用超分割再程EBRT（总剂量39 Gy，1.3 Gy/次，2次/d）可以有效缓解LRRC病人的临床症状，症状缓解率为86.4%，其中完全缓解率27.3%，部分缓解率59.1%。最常见的急性不良反应是腹泻，总的Ⅲ级不良反应发生率为22.7%，无Ⅳ级或以上不良反应。6例（27.3%）病人因为急性反应推迟放疗1~6 d，2例（9.1%）病人中断放疗（1例因3级小肠梗阻、1例因疾病进展）。晚期毒性反应很少见，2例（9.1%）发生严重的慢性腹泻、1例（4.5%）发生小肠梗阻需胃肠减压、2例（9.1%）发生排尿困难需经皮肾造口引流。其他文献报道中临床症状缓解率均>70%［5-9］。因此，Lee等［10］建议LRRC临床症状缓解的再程EBRT总剂量应达到30 Gy（不管是常规分割还是加速超分割），但是再程EBRT不良反应尤其晚期反应是未来研究的重点。

2    辅助降期

术前短程放疗或同步放化疗是局部进展期直肠癌的标准治疗策略，但是对于LRRC的再程新辅助放疗一直备受争议。一项Meta分析纳入了22项研究共计1460例接受再手术的LRRC病人，结果发现，R0、R1、R2切除病人的中位生存时间分别为28~92、12~50、6~17个月，与R1、R2相比，R0切除平均延长了37.6个月（95%CI 31.2-74.8）、53.0个月（95%CI 31.2-74.8），且差异有统计学意义，但是这部分人群中只有57%的病人实现了R0切除，R1和R2切除率分别为25%和11%［11］。因此，有效的术前新辅助治疗策略有助于降期并提高R0切除率。Mohiuddin等［12］在一项Ⅰ、Ⅱ期临床试验中首次报道了术前EBRT对LRRC的临床疗效。17例既往接受盆腔放疗的LRRC病人接受术前EBRT，其平均再程放疗剂量为34.2（19.8~40.6）Gy，15例（88.2%）完成了根治性手术，2例（11.8%）发现肿瘤残留。在所有接受再程新辅助放疗病人中，2例（11.8%）出现切口的延迟预后，1例（5.9%）出现小肠梗阻需要再次手术，5例保肛术中1例（20%）出现吻合口狭窄。长期随访发现，15例完成根治性手术病人中2例（13.3%）再次复发，2年生存率高达82%。常规分割是最常用的放射治疗方式，在既往LRRC术前再程放疗的报道中放疗剂量18~66 Gy，手术率为22.3%~100%［7-9，12-15］。

        再程EBRT联合手术延长LRRC病人生存的同时也增加了迟发型不良反应。超分割小剂量放疗在保证靶区剂量的同时可以有效保护肠组织、减少远期不良反应。意大利的一项多中心Ⅱ期临床试验中，既往接受过盆腔放疗的59例LRRC病人术前接受30 Gy超分割EBRT（1.2 Gy/次，2次/日）联合化疗，只有6例（10.2%）因毒副反应或依从性暂时中断放疗，2例（3.4%）完全终止放疗。Ⅲ级消化道急性毒性反应仅为5.1%，无Ⅳ级或以上急性毒性反应发生；完全缓解（complete response，CR）5例（8.5%），部分缓解（partial response，PR）21例（35.6%），病情稳定（stable disease，SD）31例（52.6%），疾病进展（progression disease，PD）2例（3.4%）；接受外科手术切除30例（50.8%），其中R0切除21例（35.6%），R1切除3例（5.1%），R2切除6例（10.1%）。中位随访36个月，mOS为42个月，28例（47.5%）出现复发或远处转移，7例（11.9%）出现晚期不良反应，包括2例皮肤纤维化、2例阳痿、2例尿道梗阻需肾造口、1例小肠瘘需外科手术［7］。再程超分割EBRT应用于术前辅助降期LRRC研究也见于美国的另外两项研究，手术率分别为36%和45%［14, 16］。因此，对于既往接受盆腔放疗的LRRC病人的术前再程EBRT，笔者建议联合化疗，放疗采用超分割小剂量，总剂量达到40 Gy［17］。

3    术中放疗

直肠癌术中放疗（intraoperative radiotherapy，IORT）首次报道于1937年。IORT的主要优势在于野区内的正常组织较少，小肠等射线敏感或剂量限制正常器官可被完全移除野区。IORT常联合术前或术后EBRT，而非单独使用。Haddock等［18］于2001年首次报道了51例既往接受放疗的LRRC病人接受手术和IORT［20（10~30）Gy］，其中37例（72.5%）接受术前或术后辅助外放疗［（5~50.4）Gy］，20例（39.2%）接受同步放化疗。中位随访时间21个月，mOS为23个月，2、5年生存率分别为48%、21%，2年的局部控制率为60%，其中IORT野区无复发率高达72%。该研究中，周围神经病变是IORT最常见并发症，发生率达31.4%（16例），其中7例（13.7%）轻度、5例（9.8%）中度、4例（7.8%）重度；其他并发症如尿道狭窄或肠梗阻的发生率为13.7%（7例）。后续关于IORT的报道中，5年局部控制率和总生存率分别为56%~79%和40%~60%［3, 19-21］。因此，笔者建议既往接受放疗的LRRC癌病人可以安全地给予再程EBRT，最常见的放疗方案是术前行EBRT 45~50 Gy，术中再予IORT 10~20 Gy［22］。

4    根治性放疗

再程EBRT较少单独用于LRRC的根治性治疗，主要因为：（1）既往接受过放疗的盆腔正常组织受量尚不明确。（2）根治性放疗往往需要更大的剂量。然而，近年来很多中心尝试采用根治性再程EBRT治疗LRRC，原因如下：（1）既往接受过放疗和手术的病人盆腔结构发生改变大大增加了手术难度。（2）大多数LRRC初始不可切除，常需要再程新辅助放疗降期，但再程EBRT又增加了手术相关并发症［17, 23］。2019年，韩国的一项回顾性研究纳入了41例既往接受盆腔放疗的LRRC病人，根据治疗目的分为3组：抢救再程放疗组8例、根治性放疗组23例、姑息放疗组10例，结果显示，3组中位野区无复发时间（median infield progression-free survival，mIPFS）、mOS、中位无进展生存（median progression-free survival，mPFS）分别为16.5个月vs.31.8个月vs.12.8个月、33.9个月vs.47.3个月vs.14.9个月、10.5个月vs.17.3个月vs.2.8个月［24］。根治性EBRT取得了良好的肿瘤学结果，但往往需要更大的剂量，并带来更多的Ⅲ级及以上迟发型毒性反应（根治性再程EBRT vs. 抢救性再程EBRT vs. 姑息性再程EBRT：60.9% vs. 37.5% vs. 40%）。因此，再程根治性EBRT可以作为既往接受过盆腔放疗的LRRC的备用治疗手段，但如何改进放疗方案以达到“减毒增效”将是未来的研究方向。

5    联合热疗

肿瘤热疗是利用热作用及其继发效应来治疗恶性肿瘤。热疗联合放疗增效的机制可能是：（1）热疗可减小盆腔照射所需总剂量。（2）热疗增加盆腔肿瘤组织的放疗敏感性。（3）热疗减少盆腔放疗的放射损伤。Juffermans等［25］对54例不能耐受手术的LRRC病人行热疗（3~4次/周）联合再程EBRT（24~32 Gy，4 Gy/次，1周2次），共47例（87%）完成治疗，最严重的不良反应是Ⅱ级，表明热疗联合再程EBRT的耐受性尚可。Milani等［26］对24例既往接受过放疗的LRRC病人行再程EBRT（39.6 Gy，1.8 Gy/次）联合热疗（2次/周），并同步氟尿嘧啶（5-FU）化疗，疼痛缓解率为70%（12/17），Ⅲ级急性胃肠道反应发生率为12.5%，无血液学和皮肤相关严重不良反应。随访27个月后，mPFS为15个月（95%CI 12-18），1、3年的生存率分别为87%、30%。再程EBRT联合热疗对既往接受放疗的LLRC病人是一种安全且有效的治疗方式，但是其最佳组合方案仍值得进一步探索。

6    放疗技术改进

为了使再程EBRT不良反应减少、疗效增加，临床正在尝试更多的放疗方案。SBRT因其生物学剂量高、剂量跌落快，可以在杀死肿瘤的同时更好地保护周围正常组织［27］。Abusaris等［28］报道了21例盆腔复发肿瘤病人行SBRT，其中13例既往曾行EBRT，结果无≥Ⅲ级的急性或迟发型不良反应。Kim等［29］的研究中同样没有再程SBRT相关严重不良反应的报道。Dagoglu等［30］报道了18例（22个病灶）既往接受过放疗的LRRC病人行再程SBRT（25 Gy，5 Gy/次），共发生2例（11.1%）Ⅲ级不良反应、1例（4.5%）Ⅳ级不良反应。随访38个月，仅2例（11.1%）局部治疗失败，mOS和mPFS分别为40、38个月，1、3年OS和PFS分别为76.8%、59.3%和100%、85.9%。因此，再程SBRT可以作为既往接受过放疗的LRRC病人安全有效的治疗手段。

        超分割低剂量放疗利用快速增殖肿瘤细胞与晚反应组织的不同放射生物学差异有效减少迟发型不良反应，很早即应用于盆腔复发肿瘤的治疗。目前，已有很多中心尝试再程超分割用于既往接受过放疗的LRRC病人的治疗，疼痛缓解率为79%~94%，局部控制率为63.0%~96.6%，且迟发型不良反应明显减少［7-8,16］。Cai等［6］报道22例既往接受过放疗的LRRC病人行再程超分割低剂量放疗，仅2例（11.1%）发生严重的迟发型不良反应。目前，各中心采取的再程超分割方案略有不同，选用何种超分割低剂量方案将是下一步研究的重点。

        近年来，质子和重离子治疗备受关注。日本重离子放射肿瘤学研究组对224例接受重离子治疗的LRRC病例（包括3例既往接受过盆腔放疗）的回顾性分析发现，3、5年局部控制率和总生存率分别为93%、88%和73%、51%，Ⅲ级急性不良反应仅3例（1.3%）、迟发型不良反应12例（5.4%），无Ⅳ级及以上不良反应发生［31］。德国的一项研究针对既往接受过盆腔放疗的19例LRRC病人行再程重离子治疗，结果显示，4例（21%）出现局部进展，但无Ⅲ级及以上不良反应［32-33］。更多关于质子和重离子治疗LRRC的临床研究正在进行中，结果值得期待［34］。

        小肠和膀胱损伤是再程EBRT中最常见的严重不良反应，因而如何保护小肠和膀胱不受射线损伤是再程EBRT的关键。韩国的一项研究对12例局部再复发高危（R1/R2）的LRRC病人术中进行预防性网膜皮瓣转位（omental flap transposition，OFT）手术，术前、术后小肠和膀胱与瘤床之间距离分别是（7.6±6.5）mm vs. （31.5±15.5）mm、（13.4±12）mm vs. （9.7±7.9）mm，术后4周内接受再程EBRT（45 Gy/25次）并同步化疗，受照射体积：小肠V45≤25 cm3、膀胱V50≤50 cm3。OFP相关Ⅱ级不良反应发生3例（25%），无≥Ⅲ级不良反应；再程EBRT后发生严重吻合口漏2例（16.7%），但仅需应用抗生素和外科引流而不需要外科手术干预，无其他再程EBRT严重不良反应发生［35］。OFT可以有效减少LRRC再程放疗时小肠和膀胱的射线损伤，所以可以针对高危LRRC病人行预防性OFT。

        筛选合适的再程EBRT人群是实现精准放疗的关键。Cai等［6］认为，再程EBRT低的肿瘤控制和临床反应可能与研究中大部分LRRC病人直径>3 cm且再程放疗剂量有关；Chung等［24］研究发现，肿瘤<3.3 cm且放疗剂量>50 Gy的LRRC病人较其他LRRC病人mIPFS、mOS和mPFS均显著延长（P=0.002、<0.001、0.002），但并没有显著增加严重的不良反应发生率（P=0.119）。另外，肿瘤位置也是影响再程EBRT实施的重要因素。盆腔轴位或前位复发肿瘤毗邻重要正常组织如小肠和膀胱，并且更容易实现R0切除。因此，笔者建议对于盆腔前位或轴位LRRC病人仅行手术或小剂量再程补充EBRT。对于盆腔侧位或后位复发肿瘤往往毗邻很多骨性结构或大血管，手术完整切除难度大，故建议对小的盆腔后位或侧位LRRC行单纯大剂量再程放疗或术后补充大剂量再程EBRT［15,23］。

        随着放疗技术的提高以及质子和重离子技术的应用，LRRC再程EBRT的疗效逐渐得到肯定，不良反应也在可接受范围之内。LRRC的治疗往往需要多学科共同参与进行综合治疗，筛选合适的获益人群、选择适当有效的再程EBRT计划尚需更多的高级别循证医学证据支持。

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（2022-01-14收稿    2022-03-01修回）