专题笔谈｜甲状腺髓样癌清扫纵隔淋巴结价值

樊友本 教授

【引用本文】樊友本，张颖超，郭伯敏. 甲状腺髓样癌清扫纵隔淋巴结价值[J]. 中国实用外科杂志,2020,40(9):1046-1049.

甲状腺髓样癌清扫纵隔淋巴结价值

樊友本，张颖超，郭伯敏

中国实用外科杂志,2020,40(9):1046-1049

 摘要 

甲状腺髓样癌（MTC）是一种少见的神经内分泌肿瘤，约占全部甲状腺癌的1%～2%，其预后较差，早期即易发生颈淋巴结转移，少数（7.2%～26.6%）病人合并纵隔淋巴结转移（MLNM）。基础降钙素水平和颈胸CT、18F-DOPA PET-CT对MLNM的诊断具有参考价值。根据手术范围可选择颈部入路、胸骨劈开入路，甚至腔镜辅助手术，遵循整块切除的原则。MLNM根治性切除的病人可达生化缓解、有较好的预后，尤其对于无远处转移的病人。

基金项目：上海交通大学优秀专病诊治中心资助基金（2014年4号）

作者单位：上海交通大学附属第六人民医院甲乳疝外科 上海交通大学甲状腺疾病诊治中心，上海 200233

通信作者：樊友本，E-mail：[e-mail]

甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）是起源于间质中分泌降钙素（calcitonin，Ctn）的滤泡旁细胞（C细胞）的少见神经内分泌肿瘤，占甲状腺癌的1%～2%［1］，略高于更为罕见的恶性程度极高的甲状腺未分化癌；在甲状腺结节病人中占0.4%～1.4%。任何年龄皆可发病，但高峰在40～50岁。其预后较差，MTC病人的10年存活率约为50%［2］，导致了13.4%的甲状腺癌相关死亡的发生［3］。

        MTC易发生区域性淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM），影响治疗效果和预后。可转移的区域淋巴结分为3个：中央区、侧颈区和纵隔区。最常累及中央区淋巴结（Ⅵ 区），包括喉前淋巴结、气管前淋巴结和左右气管旁淋巴结，为N1a分期。随后转移至侧颈区淋巴结（Ⅱ~Ⅴ区，N1b分期）和上纵隔淋巴结，且一旦发生，肿瘤分期即进入Ⅳ期［1］，预后不良。对于中央区和侧颈LNM的临床特征和手术治疗研究相对成熟，但纵隔淋巴结转移（mediastinal lymph node metastases，MLNM）尚待深入研究。

1    纵隔淋巴结分区

MLNM通常被认为是由气管旁或气管前淋巴结和侧颈淋巴结经淋巴循环转移，但也有研究发现原发肿瘤直接转移到纵隔无须通过中央区或侧颈LNM［4］。甲状腺癌MLNM的发生率为0.7%～48.1%，MTC病人为7.2%～26.6%［4］。双侧颈部转移、远处转移、再次手术病人存在较高MLNM风险，而年龄、病理亚型、肿瘤大小、T分期、甲状腺包膜外侵犯、血管淋巴侵犯的预测价值仍存在争议［4］。在过去的20年，从1995—2000年到2011—2015年，MTC淋巴结转移比例大幅下降（从73%下降到49%），特别是MLNM（从21%下降到6%）和远处转移（从23%下降到6%）。与此同时，病人的平均年龄（从49.1岁增加至57.3岁）、MTC≤10 mm的百分比（从19%增加至39%）和生化治愈率（从28%增加至62%）也显著增加，这得益于对MTC良好的治疗控制［5］。

        颈部淋巴结有7个分区，其中Ⅶ区为上纵隔淋巴结（两侧为颈总动脉，上界为胸骨上窝，下界为主动脉弓水平），但无更为详细的分区。故采用美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）发布的第8版TNM肺癌分期进行描述。上纵隔区淋巴结可分为6组：2R右上气管旁淋巴结（延伸至气管左侧旁，上界为胸骨柄上缘，下界为无名静脉与气管交汇处）；2L左上气管旁淋巴结（位于气管左侧缘的左侧，上界为胸骨柄上缘，下界为主动脉弓上缘）；3a血管前淋巴结（不靠近气管，位于血管前方）；3p气管后淋巴结（位于食管之后椎体之前）；4R右下气管旁淋巴结（可延伸至气管左侧，上界为无名静脉与气管交界区，下界为奇静脉）；4L左下气管旁淋巴结（下部气管左侧缘，上界为主动脉弓上缘，下界为左侧主肺动脉上缘）［6］。文献［7］报道，在119例接受上纵隔淋巴结清扫的甲状腺乳头状癌病人中，2R、2L、4R、4L、3a区淋巴结阳性率分别为73.1%、61.3%、16.0%、5.0%、10.9%，约51.2%的病人发生多个区域纵隔淋巴结受累。国内报道MTC的MLNM比例为27%［8-9］，未发现更为详细的纵隔各分区LNM的报道。然而，仅靠临床检查很难准确评估MLNM，在行纵隔淋巴结清扫的94例高度疑似MLNM病人中，13例（13.8%）病理检查呈阴性［4］。18例行纵隔淋巴结清扫的MTC病人，病理检查证实阳性的仅12例［8］。

2    生化标记物对MTC淋巴结转移的预测作用

MTC可合成并分泌多种生物活性物质，其中Ctn和癌胚抗原（CEA）是MTC有价值的肿瘤标记物，其血清浓度与C细胞量直接相关［1］。

        Ctn是一种由32个氨基酸组成的多肽激素，由降钙素原裂解而成。MTC恶性C细胞保留了合成和在致密小泡中储存Ctn的能力。几乎在所有MTC病人中都可检测到Ctn升高，血清Ctn是MTC的特异性标记物，术前水平可反映MTC的肿瘤负荷，如肿瘤大小、LNM、淋巴结转移数量、TNM分期等［10］。在初始治疗前，当Ctn水平>20、50、200和500 ng/L时，分别提示同侧中央区和侧颈部、对侧中央区、对侧侧颈部和上纵隔的淋巴结转移［11］。文献［4］报告，12例行纵隔淋巴结清扫的MTC病人中，有11例术前Ctn水平＞3000 ng/L，术后Ctn水平明显下降。术后持续性高Ctn血症与原发肿瘤较大、甲状腺包膜外侵犯、侧颈和MLNM有关。这些生化数据可用于指导手术范围。然而，尽管在治疗前Ctn≤1000 ng/L的病人中，双侧颈淋巴结清扫后至少50%实现了生化治愈，但对于Ctn水平＞10 000 ng/L的病人，无论手术程度如何，治愈都很困难［11］。

        MTC细胞也产生CEA，CEA作为一种膜结合蛋白，被肿瘤细胞以相当稳定的速度释放到血液中。在MTC中，血清CEA阳性率77.14%（108/140），预测MTC总体、中央区、侧颈和上纵隔淋巴结转移的AUC分别为0.773、0.768、0.827及0.847［12］。钙或五肽胃泌素刺激后，血清CEA水平未增加，它并非MTC的特异标记物，在早期诊断MTC的作用有限，但可对临床确诊的MTC病人进行疾病进展评估和甲状腺切除术后监测。

        MTC病人血清CEA和Ctn水平同步升高提示疾病进展。但出现不寻常的情况如血清CEA水平显著升高而Ctn水平较低，或血清Ctn和CEA均处正常或低水平，要么是MTC的误诊，要么表明MTC分化较差［1］，已有CEA和Ctn免疫组化结果支持这一观点。在这种情况下，预后较差。故同时测定血清Ctn和CEA的基础水平很有必要。

3    影像学检查

颈部超声（US）是评价甲状腺结节和颈部肿块位置和特征最常用和首选的影像学检查，是检测颈部疾病复发最准确的方法，可辅助评估已证实的MTC病人的局部LNM、评估可疑的疾病复发及隐匿性MTC高风险病人。US诊断原发肿瘤的灵敏度为92%，但诊断LNM的存在和位置的灵敏度仅43%［13］。对于有必要探查Ⅶ区的病人，可将探头向下倾斜并调整深度以完成上纵隔探查，但US诊断MLNM或远处转移的作用有限。

        CT是最好的颈胸部成像方式，可定位转移淋巴结，主要用于检测颈部和纵隔淋巴结及评估肺实质是否转移。MRI则能很好地显示软组织、腹腔内淋巴结、骨骼和肝脏的转移病灶，有助于在初始分期时评估疾病程度和评估治疗效果［14］。US支气管镜下弹性成像技术在纵隔淋巴结性质判定中具有良好的诊断价值。纵隔镜和食管US可对2R、2L、4R、4L区淋巴结进行检测。

        许多MTC病人在初次手术后Ctn水平仍然升高，但在常规的影像学检查中未见病灶，因此，有必要行进一步检查；其次，鉴于手术是目前MTC惟一的治愈方法，当Ctn或CEA水平升高怀疑疾病持续或复发时，病灶定位至关重要。2015年版美国甲状腺协会（ATA）指南建议，术前Ctn水平＞500 ng/L或初次术后Ctn水平＞150 ng/L的病人，除 US外，还应行其他影像学检查，以寻找淋巴结或远处转移［1］。放射影像学在决定初始手术和必要的进一步手术过程中起着至关重要的作用。

        18F-FDG PET-CT一直被用于不同类型肿瘤的分期及治疗反应评估。其在MTC病人中检测肿瘤复发和残留的敏感度为47.4%～88.0%。一项51例病人的研究中，敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、诊断准确率、阳性似然比分别为66.7%、83.3%、88.0%、57.7%、72.5%、4.0%；Ctn＞1000 ng/L时，敏感度上升至77%［15］。另有Meta分析表明，对于可疑复发的MTC病人，18F-FDG的检出率为59%，当血清Ctn水平≥1000 ng/L或CEA ≥5 μg/L时则分别为75%、69%［16］。18F-FDG摄取与MTC细胞高增殖活性和低分化相关［17］。

        2012年的一项Meta分析表明，18F-DOPA  PET-CT对于可疑复发的MTC的病人和病灶检出率分别为66%和71%，血清Ctn ≥1000 ng/L或Ctn倍增时间＜24个月时病人检出率升至86%［18］。在颈部US阴性或不确定的病人中，53.8%（7/13）可检测到局部肿瘤或转移淋巴结［19］。18F-DOPA是检测局部和远处MTC转移的敏感度成像工具，优于其他任何功能成像，尤其在Ctn倍增时间长或MTC分化好的情况下。尽管其对肿瘤残余的敏感度有限，但对于区域性转移的分析较好，可用于指导选择性的侧区淋巴结清扫［20］。在进行复发或持续性MTC病灶定位时，可作为仅次于颈部US的第二选择［19］。鉴于18F-DOPA PET-CT对MLNM和远处转移的高敏感度，对于所有Ctn水平≥500 ng/L的病人术前应首先行18F-DOPA PET-CT以诊断MLNM或远处转移［13］。

        对18例复发的MTC病人分别进行两种PET-CT检测，18F-DOPA和18F-FDG的敏感度、病灶检出数目分别为66.7% vs. 50%，28个 vs. 16个；Ctn水平≥150 ng/L、Ctn水平＜150 ng/L时敏感度为90.9 % vs. 72.7%，28.6 % vs. 14.3%；CEA≥5 μg/L，检出率81.1 % vs. 72.7%［19］。故在病人和病灶的分析中，18F-DOPA比18F-FDG在残留或复发MTC的诊断中敏感度更高。此外，18F-DOPA PET-CT更适合鉴别转移性淋巴结，即使是直径6 mm的小转移灶［19-20］。虽然功能性放射性核素显像在术前分期的作用有限，但在术后血清MTC标记物水平升高并且形态学显像阴性或不确定时，它可检测和定位疾病复发。18F-DOPA 在检测肿瘤负荷方面具有较高的灵敏度，18F-FDG PET-CT中较高的SUVmax可能预示肿瘤较高侵袭性及较差预后。

        目前还没有一种最佳的影像学方法来揭示所有MTC的复发或转移，因此，经常需要同时使用几种影像学方法来提供指导治疗所需的信息。如果怀疑是转移淋巴结，可行颈部和胸部增强CT（用于评估纵隔）进一步评估［21］。然而，CT无法检出直径＜1 cm的纵隔淋巴结，且无法对这些结节进行穿刺。因此，可选择18F-DOPA PET-CT定位这些小转移灶，为外科医生提供指导。

4    纵隔淋巴结清扫

MTC细胞不浓缩放射性碘，对激素抑制不敏感。外科手术是目前惟一能够可靠地治愈、减轻肿瘤负荷或有效缓解的治疗方法。转移性病灶对化疗和外放疗反应不佳，治疗选择更为有限。故对MTC病人来说，初始治疗控制非常重要［5］。2015年版ATA指南建议对所有病人行甲状腺全切除术并进行不同程度的淋巴结清扫（至少中央区），最佳清扫范围可根据US结果和术前Ctn水平确定。淋巴结清扫后，血清Ctn水平降至正常（＜10 ng/L）被认为是“生化治愈”。但即使在标准的初次手术后，仍40%～66%的病人存在生化和（或）影像学上的疾病持续。再次手术有针对性地切除可检测到的疾病或选择性侧区淋巴结清扫后，近20%的病人可实现生化治愈，但约1/3的病人在再次手术后Ctn水平下降＞50%［22］。

        纵隔淋巴结清扫适用于术前影像学显示有纵隔淋巴结的病人，无论是初始治疗还是疾病复发的再手术，均是有效治疗MLNM的方法，预后与甲状腺包膜外侵犯及纵隔淋巴结多区受累有关。若不进行清扫，一旦复发会给二次手术带来极大的困难。2015年国内MTC初治的研究发现，上纵隔淋巴结转移发生率为27.5%（25/91），24例在术前即检出，临床检测出病灶的病人实际阳性率为46.2%

（24/52），且所有病人同时存在同侧气管食管沟LNM［9］。故Ⅵ区气管前或气管旁淋巴结转移较多或较大时，甚至所有pT4的 MTC病人，建议行纵隔淋巴结清扫。

        传统纵隔淋巴结清扫有两种手术入路：经颈部入路和经胸骨劈开入路。鉴于气管旁区域在解剖上的连续性，位于主动脉弓以上（2R、2L）、可活动、未与周围粘连、直径＜2 cm的淋巴结，可归为中央区淋巴结，由颈部入路在直视下一并清扫［8，23］。相对较安全，手术时间一般≤15 min，并发症发生率低，可减少局部复发［24］。但由于胸廓、锁骨、大血管的遮挡，区域性清扫效果可能欠佳，实际只能做到LNM的摘除［25］，且有损伤血管风险。胸骨劈开能获得更好的术野暴露，对于位于主动脉弓上缘以下、淋巴结融合、活动性差、体积较大、与纵隔血管粘连的淋巴结清扫较为适宜［25］，但存在手术时间长、创伤大、术后恢复慢、住院时间长、病人胸骨愈合不良等局限性。淋巴结清扫范围有两种：全部纵隔淋巴结清扫，包括2R、2L、4R、4L和3a区，一般通过胸骨正中切开术进行；部分纵隔清扫，通常只包括2R、2L或两区皆有，可作为中央区淋巴结的一部分经颈部入路进行清扫。甲状腺癌一般不发生3p区转移［7］。总之，应综合考虑淋巴结特点和位置，以选择合适的手术入路。

        经颈部入路联合腔镜辅助的纵隔淋巴结清扫也有较好的手术效果。借助腔镜更广的手术视野、更高的清晰度、更灵活的视角调节、深部照明和局部放大等优势，更精准的辨认各种脉管结构，避免了盲目操作损伤大血管，也提高了纵隔淋巴结清扫的彻底性。2R、2L区位置较高，可经颈部入路直视或联合腔镜完成清扫；4R、主动脉弓后方4L区可在腔镜辅助下解剖分离完成清扫；3a、主动脉弓下方的4L区则选择胸腔镜；多区转移甚至可选择颈部入路腔镜辅助联合胸腔镜手术［26］。在术后疼痛、住院时间、并发症发生率等方面优势明显。

        甲状腺癌纵隔淋巴结清扫的适应证和范围尚不清楚，但纵隔淋巴结清扫必然伴随着更大的手术创伤、更高的并发症风险（例如气胸和纵隔炎），尤其是经胸骨的手术。故术前须结合Ctn水平，尤其对双侧颈部转移或远处转移的病人，完善US、CT、MRI、PET-CT等检查以明确有无MLNM，谨慎选择MLNM高危病人进行手术。条件允许可考虑腔镜辅助手术。上纵隔淋巴结阳性但无远处转移的病人可从纵隔淋巴结清扫中获益；对于有远处转移的病人，可考虑相对保守的颈部手术，以避免局部并发症，但其对长期局部控制率和存活率的影响仍有待进一步的研究证实。

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（2020-08-02收稿