美国心脏协会动脉硬化、血栓和血管生物学委员会官方期刊《动脉硬化、血栓形成和血管生物学》（ATVB）6月刊以封面文章的形式，发表了山东大学齐鲁医院急诊科胸痛中心陈玉国、徐峰教授团队的研究论文。杂志封面为充满生机的巨噬细胞正在吞噬凋亡细胞，形象地代表了人体内广泛存在的胞葬作用。这项研究中，我国学者揭示了ALDH2促进巨噬细胞胞葬，进而抑制动脉粥样硬化发生发展的非酶作用机制。在我国，携带ALDH2基因变异者占总人口数的30%~50%。杂志同期还配发了专题评述文章，对该研究给予高度评价。
在巨噬细胞中，乙醛脱氢酶2（ALDH2）的rs671变异是我国人群中最为常见的功能性基因变异位点。该位点变异后，ALDH2酶活性显著下降，带来一系列影响。其中，最广为人知的影响是对乙醛的代谢能力明显下降，导致携带者饮酒后容易“上脸”，因此也被通俗地称为“红脸基因”。
“红脸基因”
影响急性冠脉综合征风险
早期，大家对“红脸基因”的研究，主要围绕该基因影响饮酒和人体对酒精的耐受性，聚焦于各类与饮酒相关的疾病，例如酗酒、酒精性肝炎、肝硬化和肝癌等。后来，随着研究深入，人们发现该基因变异对食管癌、阿尔茨海默病、糖尿病、酒精性心肌病、先天性心脏病、脓毒症等多个系统疾病均有影响。因而，围绕这一基因变异的研究一直在不断“升温”。
我们团队近二十年一直致力于这一基因变异与急危重心血管病相关性的研究。急性冠脉综合征（ACS）是急诊医学领域的常见高危疾病，严重威胁着人类生命健康，是我国的重点防治病种，其病理学基础是动脉粥样硬化斑块不稳定。为了探索ACS等急危重症精准防治方法，我们先后开展了多项临床、基础和转化研究。
在系列研究中，团队探讨了该基因变异对ACS、肺动脉高压、主动脉夹层和心搏骤停等的影响，多项成果先后在ATVB和《动脉粥样硬化杂志》《欧洲心脏杂志》等发表。我们发现，该基因变异在不同心血管疾病中具有“双刃剑”作用，可导致ACS发病风险和预后不良显著增加。随后，团队对其内在机制进行了深入探讨，或许可为该类疾病早期预防提供新思路。
在最近发表的这项研究中，我们首先通过骨髓移植等方法构建髓系细胞ALDH2特异性敲除小鼠。随后，利用高通量mRNA测序与生物信息学分析等研究手段，我们进行了大量体内体外实验。研究发现ALDH2野生型基因表达的蛋白质可通过直接与Rac2蛋白结合，增强它的稳定性，进而增强巨噬细胞胞葬作用，抑制动脉粥样硬化发生发展。然而，rs671变异基因所表达的蛋白则丧失了这一保护功能，促进了急性冠脉综合征的发生。这个发现提示我们，“红脸基因”具有成为精准防治ACS新靶点的潜能，对于我国30%~50%携带该基因变异的人群意义重大。
胞葬作用受损
令动脉粥样硬化斑块易破裂
研究显示，动脉粥样硬化斑块处细胞外基质的减少以及炎症浸润的增加，可导致斑块在最薄弱的地方破裂，进而引发心肌梗死或中风。即使在临床中控制了患者的血脂水平和炎症反应，上述临床事件仍然会发生。因此，心血管领域研究者都在努力探寻减少动脉粥样硬化斑块破裂的新方法。
挽救斑块中受损的胞葬作用（即凋亡细胞的清除），可以降低斑块破裂风险，因此胞葬作用受到了研究者们的关注。吞噬脂质后的巨噬细胞通常会发生凋亡，但在晚期动脉粥样硬化中，这些凋亡细胞不能被邻近的吞噬细胞有效清除。胞葬作用包括对凋亡细胞的识别、结合、摄取和消化等过程。如果胞葬发挥作用，那么它不仅可以阻止细胞凋亡后的坏死以及随后的促炎因子的激活，而且有助于消除现有的炎症。
在动脉粥样硬化中，已有多种分子途径可以解释胞葬作用缺陷。我们的研究进一步明确，ALDH2在促进斑块巨噬细胞吞噬凋亡细胞中的关键作用。通过研究，我们阐明了ALDH2 rs671单核苷酸多态性（SNP）影响急性冠脉综合征的分子机制。更进一步的转录组学、蛋白质组学以及免疫共沉淀实验结果表明，Rac2是此过程中的中介分子。
因此，我们的研究提示，ALDH2可保护Rac2免受泛素介导的降解作用，从而改善胞葬作用。在雄性小鼠的实验中，ALDH2 rs671变异阻止了凋亡细胞的有效摄取。这进一步丰富了ALDH2的非酶活性作用谱，完善了ALDH2在不同急危重心血管疾病中的“双刃剑”作用理论，为未来开发基于ALDH2的组织特异性治疗药物提供了更多科学依据。
ATVB杂志述评
欧洲血管生物学学会秘书长 Judith C. Sluimer
该研究解决了动脉粥样硬化病理过程中坏死细胞清除机制的一个难题，考虑到ALDH2 rs671变异在东亚的高突变率，徐峰等人的发现可能具有广泛意义。
生物学的魅力在于它的错综复杂性。ALDH2的其他作用也可能解释生物体的表型差异。徐峰等人的研究表明，ALDH2基因敲除后小鼠斑块处胶原含量有所减少，而对平滑肌细胞含量没有明显影响。胶原纤维含量减少，会导致临床事件的发生，而其含量的减少可能是由于目前未探明的ALDH2对巨噬细胞基质降解或基质生成细胞的旁分泌作用的影响。
事实上，同一课题组的其他研究表明，ALDH2 SNP与降低主动脉瘤风险关系密切。在动物模型中，抑制ALDH2可以抑制平滑肌细胞向分泌型转换，进而阻止主动脉瘤的发生。因此ALDH2功能缺失或许对动脉瘤和动脉粥样硬化相关疾病产生完全相反的影响。
ALDH2因为在乙醇（酒精）代谢中对乙醛的解毒代谢这一功能而著名，同时在多种疾病中发挥作用。显然，针对携带野生型ALDH2或其任何SNP的人类受试者而言，ALDH2作为药物靶点的适用性会非常复杂。对ALDH2下游靶点的深入探索，有望让这些复杂问题得到清晰阐述。
文：山东大学齐鲁医院急诊科 张健
来源： 健康报
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