降血脂药--辛伐他汀片

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中国药典2020版二部

辛伐他汀

Xinfatating

Simvastatin

化学结构式：

　　

C25H38O5  418.57

本品为2，2-二甲基丁酸（4R，6R）-6-［2-［（1S，2S，6R，8S，8aR）-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基］乙基］四氢-4-羟基-2H-吡 喃-2-酮-8-酯。按干燥品计算，含C25H38O5应为98.0%～102.0%。

【性状】本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。

【类别】降血脂药。

【贮藏】密封、充氮、阴凉处保存。

【制剂】（1）辛伐他汀片（2）辛伐他汀胶囊

  

【研发历史】

1973年，日本知名的第一三共制药公司远藤章领导的化学家团队，从桔青霉菌中发现了第一个天然的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂——美伐他汀。

随后1978年，美国MERCK公司也从土曲霉菌分离出了洛伐他汀，而化学结构上不同是洛伐他汀的3号位比美伐他汀多了一个甲基。

但是到了1980年，日本第一三共制药突然宣布停止了美伐他汀的临床试验，原因可能是动物实验中高剂量组犬患导致恶性肿瘤的比例升高。这同时使美国MERCK公司对自己研发的洛伐他汀未来也变得很迷惘，所以不得不先暂时停止临床试验，转而开始进行长期的毒性试验，并期望能寻找到新型他汀化合物。但所幸的是，毒性试验中洛伐他汀却没有发现明显的致癌性，于是到了1983年，默沙东决定重启洛伐他汀临床试验，并于1987年获得FDA批准上市，成为第一个上市的他汀类药物-美降脂（Mevacor）。在洛伐他汀进行临床的同时，默沙东惊喜地又找到比它更安全的、比洛伐他汀多一个甲基的辛伐他汀，它的药理功效更强大，并于1991年获批并在美国上市，商品名“舒降之（zocor）”。

辛伐他汀（simvastatin）是他汀类（statin）的降血脂药物之一，用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。是由最初由美国MERCK公司开发的HMG-CoA还原酶抑制剂，商品名ZOCOR®，规格有5mg、10mg、20mg、40mg和80mg；

 

【药理作用】

辛伐他汀能够有效抑制人体中羟甲基戊二酰辅酶A还原酶。人体中羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶为一种限速酶，能够催化HMG-CoA转化成甲基戊酸盐(MVA)，他汀类药物结构和HMG-CoA类似，会使HMG-CoA朝MVA的转化产生抑制，从而阻碍胆固醇(CH)的合成，最终减少低密度脂蛋白(LDL)生成。受到基因抑制解除因素影响，肝脏能够摄取患者血清内大量的LDL成分与中间密度脂蛋白(IDL)水平，进而使LDL与IDL 血浆浓度大大降低;另一方面，LDL前体极低密度脂蛋白(VLDL)不断减少，使LDL生成也在不断减少。VLDL 与LDL不断结合，会使TG与CH下降，同时使高密度脂蛋白(HDL)浓度也随之升高。

 

【辛伐他汀片说明书】

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称:辛伐他汀片

商品名称:舒降之®

英文名称:SimvastatinTablets

汉语拼音:Xinfatating Pian

【成份】

本品主要成份及其化学名称为:辛伐他汀，[1S-[1a,3a, 7β, 8β (2S*, 4S*) 8a β]]-1,2,3,7, 8, 8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基-2,2-二甲基丁酸酯。

结构式:

 

分子式:C25H38O5

分子量:418.57

【性状】本品为桃红色椭圆形薄膜衣片，一面刻有MSD749;除去薄膜衣后显白色或类白色。

【适应症】

一，高脂血症

对于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，结合饮食控制，本品可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯，且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。

对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，结合饮食控制及非饮食疗法，本品可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。

二，冠心病

对于冠心病合并高胆固醇血症的患者，本品适用于:

①降低死亡的危险性;

②降低冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性;

③降低卒中和短暂性脑缺血的危险性;

④降低心脏血管重建手术(冠状动脉旁路移植术及经皮腔内冠状动脉成形术)的危险性;

⑤延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成。

三，患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童患者

对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的10~17岁的青春期男孩和女孩(至少初潮1年后)，结合饮食控制，本品可用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B。

【规格】40mg

【用法用量】

患者接受本品治疗以前，应接受标准的降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。

推荐剂量范围为每天5~40mg，晚间一次服用，所用剂量应根据基础低密度脂蛋白胆固醇水平、推荐的治疗目标和患者反应进行个体化调整。调整剂量应间隔4周或以上。

推荐的起始剂量为每天10mg或20mg，晚间一次服用。对于因存在冠心病、糖尿病、周围血管疾病、卒中或其他脑血管疾病史而属于CHD事件高危人群的患者，推荐的起始剂量为20~40mg/天。对于只需中度降低低密度脂蛋白胆固醇的患者，起始剂量为10mg。

注意一，----限制80mg/天剂量的使用

由于导致包括横纹肌溶解在内的肌病风险增加(尤其在使用的第一年内)，本品80mg剂量仅限于已经长期使用(≥1年)并耐受该剂量，并没有发生肌病的患者。对于虽已经使用并耐受80mg的患者，如果需要合并使用具有相互作用的药物，并且该药物属于合并用药禁忌或者合并用药对本品有剂量限制，则应当将本品转换为药物相互作用可能性较低的其他他汀。对于40mg/天剂量未能使低密度脂蛋白胆固醇达标的患者，不应再增加剂量，而应转换为其他疗效更强的疗法。

注意二，----合并使用其他药物

①同时服用维拉帕米、地尔硫卓或决奈达隆:本品的剂量不能超过10mg/天;

②同时服用胺碘酮、氨氯地平或雷诺嗪:本品的剂量不能超过20mg/天。

注意三，----纯合子家族性高胆固醇血症

根据一项对照临床研究的结果，对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量为每天40mg，晚间一次服用。本品可与其他降脂疗法联合应用(如低密度脂蛋白血浆分离置换法)，当无法使用这些方法时，可单独使用本品。

注意四，----肾功能不全的患者

由于本品经肾脏排泄不明显，故轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量。然而，对于严重肾功能不全的患者(肌酐清除率<30ml/分钟)应慎用本品，此类患者的起始剂量应为每天5mg，并密切监测。

注意五，----杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者(10~17岁)

对杂合子家族性高胆固醇血症10~17岁的儿童患者，本品推荐的起始剂量为每天10mg，晚间一次服用。推荐的剂量范围为每天10~40mg，推荐的最大剂量为每天40mg。所用剂量应根据推荐的治疗目标进行个体化调整。

注意六----中国患者使用调脂剂量的烟酸或含烟酸药物

中国患者合并使用辛伐他汀40mg/天与调脂剂量的烟酸或含烟酸药物时，肌病风险增高，因此，中国患者合并使用超过20mg剂量的辛伐他汀与调脂剂量的烟酸或含烟酸药物要谨慎。因为肌病的风险与剂量具有相关性，中国患者不应合并使用80mg剂量辛伐他汀与调脂剂量的烟酸或含烟酸药物。中国患者肌病风险增加的原因尚不明确。尚不清楚在其他亚裔患者中，联合应用是否会导致肌病的风险增加。

【不良反应】

一，本品一般耐受性良好，大部分不良反应轻微且为一过性。在对照临床研究中不足2%的患者因本品的不良反应而中途停药。

在上市前的对照临床研究中，研究者认为与药物有关(分为可能、很可能或肯定)且发生率≥1%的不良反应有腹痛、便秘和胃肠胀气;发生率为0.5~0.9%的不良反应有疲乏无力和头痛。

肌病的报道很罕见。见注意事项，肌病/横纹肌溶解。

在HPS研究中(见临床试验)，共有20536名患者每日服用本品40mg (n=10269)或安慰剂(n=10267)，平均观察时间为5年，两组间的安全性相似。这项大型试验只记录了严重不良反应和因副作用而退出研究的人数。两组间因不良反应退出的比例是相似的(辛伐他汀组4.8%，安慰剂5.1%)。辛伐他汀组中的肌病发生率小于0.1%。辛伐他汀组和安慰剂组的转氨酶升高(重复检查中，超过正常值上限3倍以上)的比例分别为0.21%(n=21)和0.09% (n=9)。

在北欧辛伐他汀生存研究(4S)中，4444名患者每天服用本品20~40mg (n=2221)或安慰剂(n=2223)，随访时间的中位数为5.4年，两组间的安全性及耐受性相似。

在无对照临床研究或上市后的应用中报道过下列不良反应:恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、失眠、抑郁、呕吐，贫血，勃起功能障碍和间质性肺病。极少发生横纹肌溶解和肝炎/黄疸，极罕见有致命及非致命肝衰竭的发生。

罕见有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病(IMNM)(一种自身免疫性肌病)的报告。IMNM的特征为:近端肌无力和血清肌酸激酶升高(停用他汀后症状仍然存在);肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病;应用免疫抑制剂后改善(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

包括下列一项或多项症状的明显的过敏反应综合症罕有报道:血管神经性水肿、狼疮样综合征、风湿性多发性肌痛、皮肤肌炎、脉管炎、血小板减少症、嗜酸性细胞增多、红细胞沉降率(ESR)升高、关节炎、关节痛、荨麻疹、光敏感、发烧、潮红、呼吸困难以及不适。

上市后经验:他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

二，实验室检查发现

血清转氨酶显著和持续性升高的情况罕有报道。曾报道过碱性磷酸酶和y-谷氨酸转肽酶升高的情况。肝功能检查异常为轻微和一过性的。来源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情况已有报道(见注意事项)。

他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。

对于辛伐他汀，有升高糖化血红蛋白和空腹血糖的报告。

三，儿童患者(年龄10~17岁)

在一项包括年龄10~17岁的儿童杂合子家族性高胆固醇血症患者的研究中(n=175)，辛伐他汀治疗组的安全性和耐受性总体与安慰剂治疗组类似(见注意事项;儿童用药;临床试验)。

【禁忌】

一，---对本品任何成份过敏者

二，---活动性肝脏疾病或无法解释的血清转氨酶持续升高者

三，---怀孕和哺乳期妇女(见注意事项、怀孕和哺乳期妇女用药)

四，---与强CYP3A4抑制剂联合应用(例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、HIV蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦、红霉素、克拉霉素、泰利霉素和奈法唑酮)(见注意事项，肌病/横纹肌溶解以及药物相互作用)。

五，---与吉非贝齐、环孢菌素或达那唑联合应用(见注意事项，肌病/横纹肌溶解以及药物相互作用)

【注意事项】

一，肌病/横纹肌溶解

辛伐他汀偶尔能引起肌病，表现为肌肉痛、触痛或乏力，并伴随肌酸激酶(CK)升高，超过正常上限的10倍。肌病有时形成横纹肌溶解，伴或不伴继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭，由此发生的致命性事件罕见。血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂水平很高时肌病的危险增加。可预知的引起肌病的因素包括老龄(≥65岁)，女性，未控制的甲状腺机能减退及肾功能不全。

肌病/横纹肌溶解的风险与剂量相关。

在一个临床试验数据库中，有41413名患者接受了辛伐他汀治疗。这些研究中有24747人(约为60%)中位随访期为至少4年，20，40和80mg/天的肌病发生率分别约为0.03%，0.08%和0.61%。在这些试验中，对患者进行了仔细的监测，并排除了某些相互作用的药品。

在一项临床试验中，共入选12064名心肌梗死病史的患者，平均随访6.7年，接受辛伐他汀80mg/天治疗肌病的发生率约为1.0%，而接受20mg/天的患者则为0.02%。横纹肌溶解的发生率，接受辛伐他汀80mg/天治疗的患者发生率约为0.4%，而接受20mg/天的患者则为0%。约有半数的肌病病例，是在治疗的第1年中发生的。在以后治疗的每1年中，肌病的发生率约为0.1%。

接受辛伐他汀80mg的患者，与接受具有相似的LDL-C降低效应的以其他他汀类为基础的治疗相比，肌病的风险较高。

应向所有开始辛伐他汀治疗的患者，或正在增加辛伐他汀剂量的患者提醒包括横纹肌溶解在内的肌病的风险，并且告知他们应及时报告任何原因不明的肌肉痛、触痛或肌无力。如果诊断或怀疑肌病，应立即停用辛伐他汀。出现这些症状，并且CK水平超过10倍正常上限，表明发生了肌病。在大多数病例中，当患者及时停用治疗时，肌肉症状和CK升高可以得到缓解(见不良反应)。在开始辛伐他汀治疗或正在增加剂量的患者中，可考虑定期测定CK。这种监测并不一定可以预防肌病。

在辛伐他汀治疗期间发生横纹肌溶解的患者，多数具有复杂的病史。这些病史中包括肾功能不全-通常是由长期的糖尿病导致的。对此类患者应进行更为严密的监测。在行择期大手术之前和任何严重的内科或外科疾病发生的情况下，辛伐他汀治疗可以暂停几天。

在一项临床试验中，处于高心血管疾病风险的患者接受40mg/日辛伐他汀(中位随访期为3.9年)治疗，结果表明，非中国裔患者(n=7367)中肌病发生率约为0.05%，与之相比，中国裔患者(n=5468)的发生率为0.24%。然而，这项临床试验在亚裔群体中只评估了中国裔患者，因此，在开具辛伐他汀处方给亚裔患者时应该慎重，并应采用最低的必要剂量。

二，药物相互作用

辛伐他汀与下列药物联合应用可增加肌病/横纹肌溶解的危险:

禁忌联合应用的药物

①CYP3A4强抑制剂:禁止联合应用说明书上列举的在治疗剂量下对CYP3A4具有强抑制作用的药物(例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦，或奈法唑酮)。如果短期内不可避免的需要应用CYP3A4强抑制剂治疗，在此治疗期间要暂停辛伐他汀治疗。(见禁忌;药物相互作用)

②吉非贝齐，环孢菌素或达那唑:辛伐他汀禁忌与这些药物合用。(见禁忌;药物相互作用)。

其他药物

③夫西地酸:应用夫西地酸治疗的患者同时应用辛伐他汀治疗时，可能会增加发生肌病/横纹肌溶解的风险。(见药物相互作用，其他药物相互作用，药代动力学)。辛伐他汀治疗期间不推荐合用夫西地酸。对那些需要全身性使用夫西地酸的病人，有必要考虑在整个夫西地酸用药期间停用辛伐他汀。在特殊情况下，需要延长全身性使用夫西地酸，例如为了治疗严重的感染，应该具体分析每个患者的情况，并在严密的医疗监测下考虑是否需要辛伐他汀与夫西地酸合用。

④其他贝特类:在同时处方除吉非贝齐之外的其他贝特类和辛伐他汀时应谨慎，因为这两类药物单用时都能导致肌病。而两者联合应用时肌病的风险会增加。应当仔细权衡使用的获益与风险。

⑤胺碘酮、氨氯地平或雷诺嗪:联合应用胺碘酮、氨氯地平或雷诺嗪的患者，辛伐他汀的剂量不应超过每天20mg。

⑥维拉帕米、地尔硫卓或决奈达隆:联合应用维拉帕米、地尔硫卓或决奈达隆的患者，辛伐他汀的剂量不应超过每天10mg。

⑦CYP3A4中效抑制剂:应用说明书上列举的对CYP3A4有中等抑制作用的药物的患者，联合应用辛伐他汀，尤其是较高剂量的辛伐他汀，其肌病的风险增加。当辛伐他汀与CYP3A4中效抑制剂合用时，有必要对辛伐他汀的剂量进行调整。

⑧烟酸(≥1g/天):在辛伐他汀与调脂剂量(≥1g/天)的烟酸联合应用时，观察到了肌病/横纹肌溶解病例。在一项临床试验(中位随访期3.9年)中，处于高心血管疾病风险且LDL-C水平控制良好的患者，在联合或不联合使用10mg依折麦布的情况下接受40mg/日辛伐他汀治疗，结果表明，增加调脂剂量(≥1g/日)的烟酸没有增加心血管结局的获益。因此，联合使用辛伐他汀与烟酸时，应对联合使用的获益与其潜在风险进行仔细权衡。此外，在这项试验中，接受辛伐他汀40mg或依折麦布辛伐他汀10/40mg治疗的中国裔患者的肌病发生率约为0.24%，与之相比，接受辛伐他汀40mg或依折麦布辛伐他汀10/40mg与缓释烟酸拉罗匹仑2g/40mg联合治疗的中国裔患者的肌病发生率为1.24%。然而，这项临床试验在亚裔群体中仅评估了中国裔患者，由于中国裔患者中肌病发生率高于非中国裔患者，所以不推荐本品与调脂剂量(>1g/日)烟酸联用在亚裔人群中的使用。(见药物相互作用，其他药物相互作用).

三，肝功能损伤

临床研究中，大约1%接受辛伐他汀治疗的成年患者出现血清转氨酶持续升高(高于正常值上限3倍)。这些患者间断或终止用药后，转氨酶水平通常缓慢地降低到治疗前水平。这种转氨酶升高不伴有黄疸或其他的症状或体征，没有过敏的表现，这些患者中的一部分人在辛伐他汀治疗前肝功能检查异常和/或饮用过大量的酒精。

在北欧辛伐他汀生存研究中，整个研究期间有一种以上转氨酶升高超过正常值上限3倍的患者数，在辛伐他汀组和安慰剂组之间没有显著差异[14(0.7%):12(0.6%)]。辛伐他汀组SGPT(ALT)单项升高达到正常值上限3倍的出现频率在研究的第一年中明显较高(20:8,P=0.023)，但此后就不再明显。转氨酶的升高导致辛伐他汀治疗组(n=2221)中8名患者及安慰剂组(n=2223)中5名患者停药。4S研究中，用辛伐他汀治疗的1986名患者在基线时肝功能检查(LFTs)正常，仅有8人(0.4%)在5.4年(中位随访期)中转氨酶连续超过正常值上限3倍和/或由于转氨酶升高而停药。此研究中所有患者辛伐他汀的起始剂量均为20mg，其中37%的患者在治疗过程中调整到40mg。

在包括1105名患者的2项对照临床研究中，认为与药物有关的肝转氨酶持续升高6个月的发生率，在40mg和80mg剂量组分别为0.7%和1.8%。

在HPS研究中，20536名患者被随机分配服用辛伐他汀每日40mg或安慰剂，转氨酶升高超过正常值上限3倍的发生率在辛伐他汀组和安慰剂组分别为0.21%和0.09%。

建议在治疗开始前和随后的有临床指征时进行肝功能检查。应特别注意出现血清转氨酶升高的患者，对这些患者应及时重复测定并于此后增加肝功能检查的频率。如果转氨酶水平表现为上升趋势，尤其是转氨酶值上升到正常值上限3倍并持续不降时，应停药。应注意丙氨酸转氨酶可能来自肌肉，因此丙氨酸转氨酶伴随肌酸激酶升高，有可能提示肌病(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

现在已有极少数关于患者应用他汀类，包括本品，发生致命和非致命的肝衰竭的上市后报告。假如在应用本品治疗期间发生严重的肝损伤伴随临床症状，和/或高胆红素血症，或发生黄疸，立即停止应用本品。如果没有找到致病源，不要再重新应用本品。

对饮用大量酒精和/或有既往肝脏病史的患者，应谨慎使用该药。辛伐他汀禁用于活动性肝脏疾病或原因不明的转氨酶升高的患者。

与其他降脂药一样，辛伐他汀治疗后有血清转氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的报道。这些变化在辛伐他汀治疗开始后很快出现，但往往是暂时的，不伴有任何症状并且不需要中断治疗。

四，眼科检查

即使在没有任何药物治疗时，随着年龄的增长晶状体混浊的发病率也会增加。长期临床研究资料显示，辛伐他汀对人的晶状体无不良影响。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

一，妊娠期妇女

妊娠期妇女禁用本品。

尚未有妊娠期妇女服用辛伐他汀的安全性数据。在妊娠妇女中尚未进行辛伐他汀的对照临床试验。由于在孕期使用HMG-CoA而导致的先天缺陷也很少有报道。但是，在对大约200名孕期的前三个月使用过辛伐他汀或其他密切相关的 HMG-CoA抑制剂的患者回顾性分析时发现，先天缺陷的发生率与普通人群相似。这种回顾的患者数在统计学上已经能够排除先天缺陷的发生率不高于普通发生的2.5倍或更高。

尽管没有明确的证据能说明怀孕妇女使用辛伐他汀会造成先天缺陷发生增多，但是辛伐他汀能降低胎儿的甲羟戊酸(胆固醇生物合成的前体)水平。动脉粥样硬化是慢性过程，所以妊娠期停用降脂药对治疗原发性高胆固醇血症的长期效果影响甚小。因此妊娠期妇女、准备怀孕或可能怀孕的妇女禁用本品。在怀孕期间应暂停使用本品(见禁忌)。

二，哺乳期妇女

目前还不了解辛伐他汀及其代谢产物是否经人乳分泌，因为许多药物经人乳分泌且可能引起的严重不良反应，服用本品的妇女不宜哺乳(见禁忌)。

【儿童用药】

辛伐他汀在年龄10~17岁的杂合子家族性高胆固醇血症患者中的安全性和有效性已在一个在青春期男孩和女孩(至少初潮1年后)中进行的对照试验得到评价。辛伐他汀治疗组患者的不良事件总体与安慰剂组类似。在此人群中未进行剂量大于40mg的研究。在这个有限的对照研究中，未发现辛伐他汀对青春期男性或女性的生长或性成熟有明显的影响，或对青春期女性的月经周期长度有影响(见用法用量;不良反应;临床试验)。

建议青春期女性辛伐他汀治疗时采用适当的避孕方法(见禁忌;注意事项;孕妇及哺乳期妇女用药)。未在年龄小于10岁的患者及月经初潮前的女孩中进行辛伐他汀的研究。

【老年用药】

在老年患者(>65岁)应用辛伐他汀的对照临床研究中，其降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的效果与其他人群的结果相似，不良反应和实验室检查异常的总发生率也无明显增多。然而，在一项患者接受80mg/天辛伐他汀治疗的临床试验中，65岁及以上的患者发生包括横纹肌溶解在内的肌病的风险相对高于65岁以下的患者。

【药物相互作用】

药物禁忌

禁忌联合应用以下药物:

一）CYP3A4强抑制剂:

辛伐他汀通过CYP3A4代谢但没有CYP3A4抑制活性;因此它不会影响通过 CYP3A4代谢的其他药物的血浆浓度。有效的CYP3A4抑制剂(如下)通过减少辛伐他汀的消除而增加肌病的危险。禁止联合应用说明书上列举的对CYP3A4具有强抑制作用的药物(例如，伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，伏立康唑，红霉素，克拉霉素，泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂，波普瑞韦、替拉瑞韦、奈法唑酮)合用。(见禁忌;注意事项，肌病/横纹肌溶解)

二）吉非贝齐，环孢菌素或达那唑:禁止与辛伐他汀联合使用(见禁忌;注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

其他药物相互作用

三）其他贝特类:联合应用除吉非贝齐之外的其他贝特类会增加肌病的风险;联合使用时应当谨慎权衡获益与风险。

四）胺碘酮:胺碘酮与辛伐他汀联合应用时，肌病/横纹肌溶解的风险可能会增加(见用法用量;注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

五）钙通道阻滞剂:维拉帕米、地尔硫卓或氨氯地平和辛伐他汀联合应用时，肌病/横纹肌溶解的风险可能会增加(见用法用量;注意事项;肌病/横纹肌溶解)。

六）CYP3A4中效抑制剂:应用说明书上列举的对CYP3A4有中等抑制作用的药物的患者，联合应用辛伐他汀，尤其是较高剂量的辛伐他汀，其肌病发生的危险性可能会增加。

七）OATP1B1转运蛋白抑制剂:辛伐他汀酸是OATP1B1转运蛋白的底物。与 OATP1B1转运蛋白抑制药物联合应用时，可能引起辛伐他汀酸的血浆浓度升高，增加肌病的风险。

八）烟酸(≥1g/天):在辛伐他汀与调脂剂量的烟酸(≥1g/天)联合使用中观察到了肌病/横纹肌溶解的病例(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

九）夫西地酸:联合应用夫西地酸可能会增加肌病/横纹肌溶解的风险(见注意事项，肌病/横纹肌溶解;药代动力学)。

十）秋水仙碱:有报告显示,在肾功能不全的患者中，联合应用秋水仙碱和辛伐他汀会引起肌病和横纹肌溶解。建议对联合应用这些药物的患者，给予密切临床监测。

其他相互作用

十一）葡萄柚汁含有一种或多种抑制CYP3A4的成份，能增加经CYP3A4代谢的药物的血浆水平。常规饮用量(每日一杯250ml)所产生的影响很小(通过测定浓度-时间曲线下面积，血浆HMG-CoA还原酶抑制活性增加了13%)且无临床意义。但是较大量的饮用则显著增加血浆HMG-CoA还原酶抑制剂的活性，因此，在辛伐他汀治疗期间应避免饮用葡萄柚汁(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

十二）香豆素衍生物

在一项健康志愿者和另一项高胆固醇血症患者参加的临床研究中，每天服用辛伐他汀20~40mg，能中度提高香豆素类抗凝剂的抗凝效果，以凝血酶原时间国际标准化比率(INR)计，健康志愿者组的凝血酶原时间从基线的1.7延长到1.8秒，高胆固醇血症患者组从2.6延长到3.4秒。对于使用香豆素抗凝剂的患者，应在使用辛伐他汀之前测定其凝血酶原时间，并在治疗初期经常测量，以保证凝血酶原时间无明显变化。一旦记录下稳定的凝血酶原时间，应建议患者在服用香豆素类抗凝剂期间定期监测凝血酶原时间。如调整辛伐他汀剂量或停药，应重复以上步骤。对于未服用香豆素类抗凝剂的患者，出血或凝血酶原时间变化与服用辛伐他汀无关。

十三）地高辛

一项研究发现，同时服用地高辛和辛伐他汀使地高辛的血药浓度轻度升高。联合使用地高辛和辛伐他汀时应当监测地高辛血药浓度。

【药物过量】

有少数服药过量的报道;最大服用剂量为3.6g。所有患者均康复且无后遗症。一般采取常规措施处理服药过量。

【临床试验】

在北欧辛伐他汀生存研究(4S)中，观察辛伐他汀治疗的总死亡率。共观察了4444名患有冠心病的患者，基线总胆固醇水平为212~309mg/dl (5.5~8.0mmol/l)，中位随访时间是5.4年。在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究中，辛伐他汀分别降低总死亡率、冠心病死亡率、和经医院证明的非致死性心肌梗死的风险分别达30%、42%和37%。辛伐他汀降低37%的需进行心肌血管再通术(冠状动脉旁路移植术或经皮腔内冠脉成型术)的危险性。在糖尿病患者中，辛伐他汀可以降低55%的主要冠脉事件发生的风险。此外，辛伐他汀显著降低致死/非致死脑血管事件(卒中和短暂性脑缺血发作)的发生，达28%。

在心脏保护研究(HPS)中，评价了辛伐他汀的治疗效果。共观察了20536名患者，平均观察时间为5年。这些患者伴有或不伴有高脂血症，由于患糖尿病、卒中史或其他脑血管疾病、外周血管疾病或冠心病，是冠心病事件的高危人群。在基线时，33%患者的LDL水平低于116mg/dL，25%的患者在116mg/dL~135mg/dL之间，42%的患者高于135mg/dL。

在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，与安慰剂相比，每天使用辛伐他汀40mg，能降低冠心病导致的死亡率(18%)，从而使总死亡危险性降低13%。同时，辛伐他汀降低主要冠脉事件(非致死性心梗或冠心病死亡)的危险性、需要进行冠脉再通术(冠状动脉旁路移植术和经皮冠状动脉成型术)和需要外周及其他非冠脉血管再通术的比例分别为27%、30%和16%。辛伐他汀能降低卒中危险性达25%，降低心绞痛导致的住院危险性为17%。在伴或不伴冠心病的患者中，包括糖尿病和外周血管病、心脑血管病，辛伐他汀能降低主要冠脉事件和主要血管事件(主要冠脉事件、卒中或血管再通术)的危险性达25%。此外，在伴有糖尿病的患者组，辛伐他汀能降低大血管并发症发展(包括进行外周血管再通术、下肢切除或腿部溃疡)的风险达21%。无论患者的年龄、性别、基础LDL-C、 HDL-C、TG、Apo A-1、apo B水平、是否伴发高血压、入选时肌酶水平达2.3mg/dL、基线是否伴服心血管药物(阿司匹林、β受体阻断剂、ACE抑制剂或钙通道拮抗剂)、吸烟、饮酒、肥胖状况如何，辛伐他汀降低主要血管事件和主要冠脉事件的危险发生率显著而且一致。到5年时，32%的安慰剂组患者同时服用了他汀类药物(治疗方案外用药)，所以观察到的危险降低情况低于辛伐他汀的实际效果。

在一项多中心、安慰剂对照的临床研究中，采用定量冠脉造影术共观察了404名患者，结果证明辛伐他汀能减慢动脉粥样硬化的进展，降低新的损伤和闭塞的进展。而在接受标准治疗的患者中，动脉粥样硬化造成的损伤在4年中持续恶化。

两项共计147名高甘油三酯血症患者(Fredrickson IV型高脂血症)的亚组研究结果表明，每天使用辛伐他汀20到80mg能降低TG 21%~39%(安慰剂-11%至-13%)、LDL-C 23%~35%(安慰剂+1%至+3%)、非HDL-C 26%~43%(安慰剂-1%至-3%)，增高HDL-C 9%~ 14%(安慰剂3%)。

分析另一个7名血β脂蛋白异常的患者亚组的结果(Fredrickson Ill型高脂血症)，每天使用辛伐他汀80mg能降低LDL-C(包括中等密度脂蛋白(IDL))降低达51%(安慰剂:8%)，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)+IDL降低达60%(安慰剂:4%)。

儿童患者中进行的临床研究(10~17岁)

在一项双盲、安慰剂对照研究中，175名(99名青春期男孩和76名初潮后女孩)10~17岁患有杂合子家族性高胆固醇血症(heFH)的儿童患者被随机分组接受为期24周的安慰剂或本品治疗(基线研究)。入选进入本研究的标准还包括:基线LDL-C在160~400mg/dL之间，且其父母至少有一方的LDL-C>189mg/dL。本品最初8周的剂量(晚间一次服用)为10mg，第二个八周的剂量为20mg，随后是40mg服八周。在24周后，144名患者继续服用本品40mg或安慰剂。

本品能显著降低血浆总胆固醇、LDL-C、TG、和Apo B水平。延长至48周的试验结果与在基线研究中观察到的结果相似。

24周的治疗后，本品40mg剂量组的平均LDL-C达到124.9mg/dL(范围为64.0~289.0mg/dL)，而安慰剂组为207.8mg/dL(范围为128.0~334.0mg/dL)。

与基线时的平均值比较，本品可降低总胆固醇26.5%(安慰剂:与基线值相比升高1.6%)、降低LDL-C 36.8%(安慰剂:与基线值相比升高1.1%)、降低 TG 7.9%(安慰剂:3.2%)，平均降低ApoB水平32.4%(安慰剂:0.5%)，并平均升高HDL-C 8.3%(安慰剂:3.6%)。

每天剂量超过40mg以上时的安全性和有效性尚未在患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童患者体内进行研究。儿童患者服用本品是否降低成年时的患病率和死亡率的长期疗效尚未建立。

【药理毒理】

辛伐他汀能降低正常及升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的浓度。LDL由极低密度脂蛋白(VLDL)形成，主要通过高亲和力的LDL受体分解代谢。辛伐他汀降低LDL-C的机制主要包括:降低VLDL-胆固醇的浓度，诱导LDL受体，导致 LDL胆固醇的减少并增加LDL-C的分解代谢。辛伐他汀治疗期间，载脂蛋白B(apoB)的水平也显著下降。由于每个LDL微粒含有一分子的apo B，而且apo B也很少会出现在其他的脂蛋白中，这也提示了辛伐他汀不仅能使胆固醇从 LDL中丢失，同时还能降低循环中的LDL微粒的浓度。此外，辛伐他汀能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的浓度和降低血浆甘油三酯(TG)。这些均可以导致总胆固醇/HDL-C及LDL-C/HDL-C的降低。

动物试验、病理学和临床研究都已经证明了LDL-C在动脉粥样硬化中的作用。流行病学的研究表明高浓度的总胆固醇、LDL-C、apo B是冠心病的危险因素，而较高的HDL-C和apo A-I水平会降低风险。

辛伐他汀的口服LD50在小鼠中约为3.8g/kg，在大鼠中约为5g/kg。

给多种动物服用大剂量辛伐他汀以及相关的类似物，显示出一些组织改变。鉴于使用的剂量很大，而且这些药物具有抑制甲羟戊酸合成的功效，同时靶酶在维持细胞内环境稳态中起着基本作用，因此这些改变的出现并非意外。从这些改变中获得的大量资料表明，它们是这些药物的生化作用在量效曲线高端上的超常表现。因此，大鼠肝脏的形态学改变，大鼠和小鼠贲门窦鳞状上皮增生，以及家兔的肝脏毒性，均被证实与HMG-CoA还原酶受到抑制直接相关。

用狗进行的研究发现，高剂量辛伐他汀会引起白内障，尽管发生率非常低。虽然在血清脂质水平下降的程度与白内障的生成之间没有明显的联系，但是已经观察到在辛伐他汀和有关的HMG-CoA还原酶抑制剂引发白内障与药物的高血清水平之间存在着一致的关系。

狗给予辛伐他汀的最小致白内障剂量为一日50mg/kg，药物的血清浓度(以总抑制剂表示)比人预期接受最大治疗剂量1.6mg/kg(按50kg体重男子每日服用80mg计算)时的血清浓度高5倍。

在接受了辛伐他汀的狗中观察到血清转氨酶水平升高。约有10%~40%接受了该受试药物的狗出现这种情况，血清转氨酶或以缓慢的低水平形式升高或一过性的急速升高。在这些出现转氨酶水平升高的狗中未发现任何疾病的症状;尽管继续应用，转氨酶水平的升高也没有导致明显的肝脏坏死。在所有接受了辛伐他汀处理的狗中，未观察到它们的肝脏有任何组织病理学方面的改变。

用狗进行的两项辛伐他汀安全性研究中发现有睾丸变性。由于这些作用的重复性差，而且与剂量、血清胆固醇水平或处理的持续时间无关，因此，为阐明这些变化而设计的特殊研究并未获得成功。狗给予辛伐他汀一日50mg/kg，长达2年的研究中未发现任何对睾丸的影响。

在一项给予大鼠辛伐他汀90mg/kg每日两次的研究中，观察到骨骼肌的坏死，但对于大鼠而言，这一剂量是致死剂量。

注意一，生殖与发育的毒性

在对大鼠和家兔给予最大耐受剂量时，辛伐他汀没有引起胎儿畸形，而且对生育力、生殖功能或新生儿的发育也没有影响。然而，大鼠服用每日60mg/kg的辛伐他汀活性羟酸化代谢产物会导致母体体重下降、胎儿吸收增加和骨骼肌畸形增多。使用此代谢产物继续进行的研究发现，胎儿吸收和骨骼肌畸形是仅发生于啮齿类动物并属于母体毒性(前胃损害并伴有母体体重下降)的继发反应，极少的可能是直接作用于发育中的胎儿的结果。虽然没有使用辛伐他汀做过试验，但怀孕大鼠使用其他类似的HMG-CoA还原酶抑制剂每日80mg/kg和400mg/kg(根据体表面积mg/m²，分别是最大治疗推荐剂量的10倍和52倍)的研究结果显示它能降低胎儿的血浆甲羟戊酸水平。

注意二，遗传毒性以及致癌性

针对辛伐他汀及L-654,969已经进行了一系列范围广泛的体外和体内遗传毒性试验。这些试验包括对微生物的诱变、哺乳类动物细胞的诱变、单链DNA断裂的分析和染色体畸变的试验。这些研究结果未能提供辛伐他汀或L-654,969与遗传物质之间存在相互作用的证据，这些研究是在体外分析系统中受试的最高可溶性无细胞毒性的浓度下，或在体内最大耐受剂量下进行的。

起初在大鼠和小鼠中，对辛伐他汀的致癌性研究所采用的剂量范围为每日1mg/kg至每日25mg/kg。在小鼠的任何组织中没有证据显示出现与用药相关的肿瘤类型。在每日接受辛伐他汀25mg/kg(相当于人的最大推荐剂量的16倍)的雌性大鼠中，甲状腺滤泡细胞腺瘤的发病率有统计学显著性(p≤0.05)的升高。这种良性肿瘤仅限于雌性大鼠;在雄性大鼠或接受较低剂量(最高到每日5mg/kg)的雌性大鼠中未见有类似的改变。这些肿瘤是辛伐他汀介导雌性大鼠甲状腺激素清除率增高的继发性作用的反映。在接受辛伐他汀的大鼠的所有组织中都没有发现其他肿瘤的发生率有统计学显著性的升高。

这两项研究的资料表明，在所有剂量水平均发生了贲门窦的鳞状上皮细胞增生。胃的这些改变仅限于某种解剖学结构，此结构未在人中发现。但对其他部位的相同细胞(大鼠、小鼠和狗的食管以及肛直肠连接处)没有影响。

在接受辛伐他汀高达每日400mg/kg(按人的体重为50kg计算，相当于人的最大推荐剂量的250倍)的小鼠中，进行了另一项为期73周的致癌性研究，结果显示肝细胞腺瘤和肝细胞癌、肺腺瘤以及副泪腺腺瘤的发生率升高。通过该研究以及另一项起初在小鼠中进行的92周致癌性研究所得结果确定了无作用剂量为每日25mg/kg(相当于人的最大推荐剂量的16倍)。

在接受辛伐他汀剂量范围为每日50mg/kg至每日100mg/kg(相当于人的最大推荐剂量的31至63倍)的大鼠中进行了一项为期106周的致癌性研究，结果表明肝细胞肿瘤的发生率表现出与用药相关的升高。无作用剂量每日25mg/kg(相当于人的最大推荐剂量的16倍)与以前进行的致癌性研究结果相同。同时，还观察到甲状腺增生的发生率升高;不过，这一结果与以前的发现是一致的，即这是一种种属特异性的反应，对人没有影响。

【药代动力学】

辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，辛伐他汀的大部分在肝脏进行广泛的首过吸收，主要作用在肝脏，随后经胆汁排泄。只有低于5%剂量的辛伐他汀活性成份在外周中发现，而其中95%可与血浆蛋白结合。

一项药代动力学试验显示，同时服用地尔硫卓导致辛伐他汀酸的暴露量增加了2.7倍，推测是由CYP3A4的抑制作用引起(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

一项药代动力学试验显示，同时服用氨氯地平导致辛伐他汀酸的暴露量增加了1.6倍(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

一项药代动力学试验显示，2g单剂量缓释烟酸与辛伐他汀20mg联用时，可导致辛伐他汀和辛伐他汀酸的AUC及辛伐他汀酸血浆浓度Cmax的升高(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

夫西地酸在肝脏的特定代谢途径尚不清楚，但仍怀疑夫西地酸和经CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂有相互作用(见注意事项，肌病/横纹肌溶解)。

【贮藏】密闭，在30℃以下保存。

【包装】铝塑板，5片/盒，7片/盒

【有效期】24个月

【执行标准】JX20010323

【批准文号】

国药准字J20130181

进口药品注册证号:H20160429

【生产企业】

公司名称:Merck Sharp & Dohme B.V.

进口药品分包装企业名称:杭州默沙东制药有限公司