作为危害人类的第一大癌种，在全球及全中国范围内，肺癌的发病率和死亡率都是最高的。
对于晚期肺癌，投入的研究力量最大，获得的进展最多，知识更新也最迅速。在这种知识的快速更新迭代中，不是专注于肺癌的医生难以跟得上，更别说咱们的患者朋友们了。
今天，我们一起学习一下晚期肺癌的治疗，我会用最简明的篇幅，用大家都读得懂的语句，把最新的知识传达给你，并希望你能学到医生的思维方法。
肺癌可以分为两大类，小细胞肺癌和非小细胞肺癌，后者占80-85%，通常所说的肺癌就是指非小细胞肺癌。
概述
何为晚期？
肺癌的晚期（IV期）是指已经发生了远处转移，可以是胸部以外的转移（M1b），例如转移到脑、肝、骨、肾上腺等；也可以是没有超出胸腔的转移，包括转移到对侧肺、胸膜或心包（M1a）。
如果转移没有超出同侧肺和区域淋巴结，不被认为是IV期。但如果无法被手术或放疗等局部治疗方法进行根治性治疗，也需要晚期肺癌的治疗方法。
支持治疗
尽早开始针对身体、心理、精神和社会的支持，有利于改善生存质量并延长生存期。
体力评分
制定治疗计划的时候，医生会考虑到很多因素，其中一个重要因素就是病人的一般健康状况，对于身体虚弱的病人，有些治疗不会带来好处。
健康状况需要被量化才可以被用作依据，常用的量化标准来自于ECOG体力状况评分：
0分是指活动能力完全正常。
1分是指生活完全能够自理，但不能干重活。
2分是指生活自理，但不能进行任何工作，<>
3分是指生活仅能部分自理，醒着的时间大部分处于卧床状态。
4分是指卧床不起，生活不能自理。
寡转移
对于少数晚期肺癌，远处转移可能是孤立的，或为数不多的几个病灶，并且这些病灶能得到有效的局部治疗，这被称为寡转移。
对于寡转移，可以用局部治疗的方法消除转移灶，同时进行原发灶和区域淋巴结的局部治疗，包括手术切除、消融和放疗。
对于寡转移，一定要重视局部治疗。但是如果区域淋巴转移严重（N3），局部治疗的价值不大，也不被推荐应用。N3是指对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧斜角或锁骨上淋巴结转移。
多发转移
大多数情况下，远处转移为多发性的，这时局部治疗就不再有多大的价值了。对此，以化疗和分子靶向治疗为主的全身治疗，就成了抗癌治疗的主要选择。
选择什么药物和方案，取决于肺癌的病理类型和生物标志特点。这就需要活检取病理，并做基因检测。
依据病理类型和生物标志特点，非小细胞肺癌可被分成7大类，需要用7中不同的治疗策略进行治疗。
一、EGFR阳性肺癌
EGFR敏感突变发生率较高，这为肺癌治疗提供了一个非常好的分子靶点。对于不抽烟的亚洲女性肺腺癌，这种突变发生率达50%以上。
针对这一突变的药物被称为EGFR TKI，包括第一代的吉非替尼和厄洛替尼，第二代的阿法替尼和达克替尼，第三代的奥西替尼。所有这些药物，都可以被用于一线治疗，
第一、二代EGFR TKI治疗耐药以后，60%的病例都会有T790突变，这时三代药物奥西替尼就是最佳选择了。
一线治疗耐药以后，如果癌症没有快速进展，完全可以坚持一线治疗，不必急着换用二线药物。这时，如果病灶局限，可以加用局部治疗，例如手术、热消融或立体定向消融放疗（SABR）。
EGFR TKI治疗耐药以后，如果病灶多发不适合局部治疗，并且癌症已经引发了症状，在体力状态允许的情况下，化疗就不得不被选用了。
二、ALK阳性肺癌
ALK基因重排是肺癌的一个少见突变，发生率约占3-5%。尽管发生率低，但在中国每年也有30000多个新发病例，这一数字大约是白血病的3倍。幸运的是，这类病例有很好的治疗方法。
针对ALK阳性肺癌的分子靶向治疗药物被称为ALK TKI，一线治疗有四个选择，艾乐替尼、布吉替尼、色瑞替尼和克唑替尼。
如果需要更换药物进行二线治疗，在克唑替尼之后，可以选择艾乐替尼、布吉替尼或色瑞替尼。
而在艾乐替尼、布吉替尼或色瑞替尼之后的二线治疗，可以选择第三代ALK TKI劳拉替尼。
ALK TKI治疗耐药以后，如果病灶多发不适合局部治疗，并且癌症已经引发了症状，在体力状态允许的情况下，化疗就不得不被选用了。
三、ROS1阳性肺癌
ROS1基因重排是肺癌的一个很少见的突变，发生率只有1%。但是因为肺癌的高发，这类病例在我国接近白血病发病率。预后非常好，中位生存达3年之久。
一线治疗有两个选择，克唑替尼和色瑞替尼，首选克唑替尼。
一线治疗以后的二线药物是劳拉替尼，这会带来更进一步的生存获益。
ROS1 TKI治疗耐药以后，如果病灶多发不适合局部治疗，并且癌症已经引发了症状，在体力状态允许的情况下，化疗就不得不被选用了。
四、BRAF V600E阳性肺癌
BRAF突变在非小细胞肺癌中发生率约1-3%，在肺腺癌中发生率约2-4%，其中50%为BRAF V600E突变。
BRAF V600E阳性肺癌恶性程度很高，常规治疗效果差，无进展生存期也比普通肺癌短得多（4.1个月 vs 8.9个月）。
针对这一靶点的药物有达拉非尼、曲美替尼和维罗非尼。
对于这类病例，达拉菲尼和曲美替尼联合作为一线治疗可以61%的总缓解率，作为二线治疗可带来63%的总缓解率和12.6月的无进展生存期，效果非常令人满意，远好于单药治疗。
如果两药联合副作用太大，可以单用达拉非尼或维罗非尼。
化疗使另一个选择，也可以作为二线治疗。
五、PD-L1阳性≥50%的肺癌
对于PD-L1阳性≥50%的肺癌，如果EGFR、ALK、ROS1、BRAF V600E都是阴性，一线治疗首选帕姆单抗，帕姆单抗加化疗为另一种选择。
作为增强免疫力的药物，帕姆单抗并不是无副作用的。这类药物的禁忌症包括自身免疫性疾病和免疫抑制治疗中。
化疗可作为二线治疗。
六、无靶点腺癌、大细胞癌和未知类型非小细胞肺癌
一线治疗
在体力评分0-1分时，
一般选择含铂的两药联合方案化疗。
也可以在化疗的基础上加用贝伐单抗，但是最近有咯血的不适合。
第三种选择是帕姆单抗或阿特珠单抗加化疗。
体力评分为2分时，可以进行化疗，但一般不联用靶向治疗，化疗可选用单药化疗，也可卡铂为基础的二联化疗。
2周期化疗后复查CT评价疗效，以后每2-4周期评价一次。如果肿瘤没有增大，则继续原方案治疗。建议总共4-6个周期。
对于体力评分3或4分的病例来说，化疗是难以耐受的，不能带来获益。这时，最好的选择是支持治疗，以缓解肿瘤带来的症状。
维持治疗
如果一线治疗阻止了癌症恶化，接下来可以继续应用一些一线药物，这是原药维持，例如一线用培美曲赛加顺铂治疗以后的培美曲赛单药维持治疗。
另一种选择是换一种一线治疗中没有的药物做维持治疗，这叫做换药维持。
第三种选择是不再进行抗癌治疗，“观察等待（watch and wait）”，定期复查，密切观察肿瘤变化。
后线治疗
一线治疗期间或之后，癌症可能进展，下一步治疗更要关注体力评分。
对于体力评分0-2分的病例，
可以选用PD-1/PD-L1抑制剂，例如帕姆单抗、纳武单抗和阿特珠单抗。
也可选用以前没有用过的化疗药物，例如培美曲赛、吉西他滨或多西他赛。
抗血管药物雷莫芦单抗联合多西他赛也是选项之一。
体力评分3-4分的病例，最佳选择是只进行支持治疗。
七、无靶点的鳞状细胞癌
首选帕姆单抗加铂类为基础的二联化疗，
如果条件不允许可单纯进行含铂两药联合方案化疗。
体力评分为2分时，可以进行化疗，但一般不联用靶向治疗。
如果一线治疗阻止了癌症进展，可原药维持或换药维持，也可以采取“观察等待（watch and wait）”的策略。
也可选用以前没有用过的化疗药物，例如吉西他滨或多西他赛。
抗血管药物雷莫芦单抗联合多西他赛也是选项之一。
对于体力评分3-4分的病例来说，最佳选择是支持治疗。
小结
对于IV期非小细胞肺癌，支持治疗可以改善生存质量，延长生存期。
对于寡转移，局部治疗应成为治疗重点。
所有晚期非小细胞肺癌都应该进行基因检测，如果存在敏感突变，靶向治疗应作为一线治疗方案。对于PD-L1阳性<50%的肺癌，一线应用pd-1>
如果没有敏感突变，身体足够强健，首选化疗；如果身体虚弱，最好只做支持治疗。
临床试验是治疗所有转移性癌症的一种选择。
2018.12.12
参考文献：NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2.2019 — November 21, 2018
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