本文原载于《国际呼吸杂志》2019年第4期
本文作者：夏丹丹 王惠宇 刘超英 许隽颖 王润洁
肺癌是上个世纪至今全世界癌症相关死亡的主要原因[1]。肺癌通常被分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和类癌。NSCLC约占所有肺癌的80%，并进一步归类为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌[2]。在过去的十年中，这种纯粹的形态学分类理论受到了挑战，结合临床研究数据，有学者认为体细胞癌基因的改变可以进一步分子细分这些NSCLC亚型。驱动基因疗法，即分子靶向治疗，是目前治疗晚期NSCLC晚期/转移性疾病的标准。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)反应的预测因子，深刻地改变了肺腺癌的治疗前景[3,4]。近年来，针对NSCLC棘皮动物微管相关蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK)的靶向治疗在客观应答率和无进展生存期(progression-free survival，PFS)方面产生了相似的结果[5,6]。既往发表的一份分析报道显示，对接受靶向治疗的患者，针对肿瘤驱动基因治疗使其生存率得到显著提高[7]。除了EGFR、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)外，还有其他一些分子异常或突变，可能通过已经批准用于其他恶性肿瘤的药物或来治疗获益[8]。
以基因为导向的合理化、个性化靶向治疗，导致了NSCLC前所未有预后改善。从既往临床治疗结果分析，靶向治疗将晚期/转移性NSCLC(Ⅳ期)患者的总体生存期约提高了10～12个月[9]。然而，目前此数据来源主要集中于发生EGFR或ALK等基因单突变的NSCLC患者。相比而言，发生EGFR和EML4-ALK双突变的情况非常少见。由于发病率低、样本数量不足，关于此二者双阳性发生的分子机制、生物学行为、患者临床病理特征、针对性治疗方案仍需要深入探索并寻找有力的询证依据。目前关于ALK与EGFR共存突变患者的案例与多样本研究逐渐增多，全球此类已报道病例约有百余例，以个案报告为主。
下文将简述EGFR、EML4-ALK基因分子研究及相关靶向治疗，并对现有ALK与EGFR双突变NSCLC患者报道进行综述，探讨此类患者的临床病理特点、靶向治疗疗效与预后情况。
1 EGFR与EML4-ALK突变在NSCLC研究现状
1.1 分子机制、突变亚型及其它驱动基因
EGFR是一种属于酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族的跨膜糖蛋白[10]，其可与家族成员形成二聚体，改变胞内酪氨酸激酶区蛋白构象，引发酪氨酸残基的自磷酸化，形成具有酪氨酸激酶活性的受体，并活化下游MAPK、PI3K-Akt等信号通路，促进肺癌细胞的增殖、转移与基因转录。另一种驱动基因ALK突变由日本学者Soda等[11]从l例62岁男性肺腺癌患者肿瘤组织中发现，是指棘皮动物微管相关蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)从染色体上断裂成片段插入ALK基因20外显子形成EML4-ALK融合。ALK属于胰岛素受体家族，其与EML4融合可通过激活PAS/ERK等通路等导致异常酪氨酸激酶的表达、引起细胞增殖过度和抑制肿瘤凋亡。在NSCLC患者中已经确定有多种EGFR的突变亚型，其中大部分发生在18～21号外显子中，以19外显子缺失和21外显子L858R位点突变的靶向药物敏感亚型和以20外显子插入、T790M位点突变的耐药亚型为主[12]。因此，明确突变亚型对患者的靶向方案选择及疗效预后评估尤为重要。EML4-ALK重排亚型目前已知14种，以EML4 6/13/20等外显子与ALK 20外显子融合为主[6]，其敏感及耐药亚型尚无相关大样本研究结果报道。
目前EGFR-TKIs已被证实对EGFR阳性NSCLC患者的客观率应答达70%，克唑替尼客观应答率则由早期的60%提高至74%[13]。而仍有20%～30%的EGFR突变患者对EGFR-TKIs无疗效应答，此类患者现已发现除ALK外的相关驱动基因还包括RAS/RAF、ROS-1、C-MET、RET、HER-2、TP53、PTEN等[9]，其相关靶向药物亦正进行大量研究及应用。此外，在ALK-TKIs未应答的患者中，研究者也逐渐发现新的突变基因，如L1196M、K-RAS、KIT、HSP90等，另有近20%的患者在使用克唑替尼治疗后产生获得性耐药的机制仍尚在探索中。
1.2 EGFR与ALK突变分布对比与交叉分析
EGFR基因在不同地区突变率有差异，欧美地区约为20%～30%，亚洲地区约40%～50%，而在亚裔、女性、非吸烟、腺癌中EGFR突变率高达70%～80%[14]。NSCLC中EML4-ALK融合重排占3%～6%，在亚洲人群中略高，主要发生于EGFR或K-RAS野生型、不嗜烟的年轻腺癌患者。从现有临床研究数据分析来看，目前EML4-ALK重排和EGFR突变的NSCLC患者具有较为相似的临床病理特征，如不嗜烟、腺癌和亚洲人群发病率偏高等。而其突变的不同人群分布之处在于，EML4-ALK突变更偏向于较为年轻的男性患者，而EGFR突变则多发生于女性[9]。
在既往的临床治疗或研究过程中，研究者们并未发现有EGFR与EML4-ALK突变共存的NSCLC患者，因此在ALK基因重排发现早期，有学者曾提出，EML4-ALK与EGFR突变可能存在相互排斥，并将目光集中于分析ALK突变/EGFR野生型的NSCLC患者[15]。目前约94%的EML4-ALK融合突变被报道发生于EGFR野生型的NSCLC中，并在EGFR、K-RAS、R2或TP53基因突变阴性患者中约占25%[16]。欧美地区中，Shaw等[17]研究报道，在不吸烟或少吸烟的EGFR野生型患者中，EML4-ALK融合基因阳性率达33%。亚洲地区中，2017年一项来自印度的研究显示EML4-ALK突变在EGFR野生型NSCLC患者中的发生率为3%[15]；国内一项289例NSCLC的研究结果显示EGFR阴性患者发生ALK重排比例为7.45%[18]。现今EGFR和ALK双突变分子机制尚未明确，关于2种基因状态的交叉分析、临床特征对比和更多针对二者基因的深入探索亦为亟待，其对不同基因表达的NSCLC患者、特别是双阳性患者选择更为细化的个性化治疗方案选择和预后评估均有重要指导意义。
2 EGFR及EML4-ALK双阳性NSCLC分析
目前全球关于共EGFR及EML4-ALK共存突变的NSCLC已有报道超过100例[19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53]，包含国内吴一龙教授团队进行针对性研究的13例双阳性患者。笔者针对其中包含临床病理资料或预后信息的103例进行进一步探讨。
2.1 双突变患者临床病理特点
本文收集的103例患者的临床病理资料：(1)性别：女50例，男33例，20例未知；(2)种族/地区：亚洲人56例，白种人(高加索人种)30例，17例未知；(3)年龄：82例患者年龄31～78岁，中位年龄62岁，21例未知；(4)吸烟史：无吸烟史者58例，有吸烟史者16例，29例未知；(5)组织学分型：腺癌83例，鳞癌1例，腺鳞癌1例，其它类型(如差分化癌)2例，未知16例；(6)突变亚型；EGFR基因以Exon19 del或Exon21 L858R为主，共72例，其余为Exon21 L861Q、Exon18 G719A等少见亚型；EML4-ALK突变以Variant 1(A20 E6)型居多；(7)临床分期TNM Ⅰ～Ⅱ期8例，Ⅲ～Ⅳ期63例，未知32例(表1)。
表1 103例EGFR及EML4-ALK双突变患者临床病理资料
根据上述数据，可初步得知EGFR与EML4-ALK双突变的NSCLC患者在无吸烟史(56.3%)、腺癌(80.6%)、临床分期较晚(61.2%)的亚洲人群(54.4%)中数量较多，二者突变亚型以常见类型为主。
2.2 靶向治疗疗效及预后
目前针对EGFR突变型NSCLC的靶向治疗药物有EGFR-TKIs和ALK-TKIs。以吉非替尼、厄洛替尼为主的一代EGFR-TKIs和小分子Ⅱ型ALK-TKI克唑替尼已分别在临床治疗中为NSCLC患者延长PFS至8～14个月、10～11个月[13,54]，推动NSCLC治疗取得巨大进展。其它加入临床试验的药物还包括二代EGFR-TKI阿法替尼，针对T790M突变的三代AZD9291，2017年新上市的针对C797S突变的四代布格替尼，以及新一代ALK-TKIs色瑞替尼、阿法替尼和布格替尼等[54]。
在本文综述的103例双阳性患者中，共有89例接受了以针对EGFR或ALK阳性的EGFR-TKIs或ALK-TKIs为主的靶向治疗，疗效不一，其中共有63例(70.8%)患者获得有效的病情控制或缓解。
在51例使用EGFR-TKIs(包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等)治疗的患者中，共有35例(68.6%)获得了生存获益，疗效评估为完全缓解、部分缓解或疾病稳定，21例药物应答，客观应答率为41.2%。患者中位PFS为6月，有效患者为8.5个月，最长36个月。所有选用ALK-TKIs(包括克唑替尼、色瑞替尼等)治疗的患者共37例，其中27例(73.0%)病情得到控制，16例药物应答，客观应答率为43.2%。患者中位PFS为4月，有效患者为8.5月，最长24月。
EGFR-TKIs和ALK-TKIs均使用的患者共23例，包括22例首先使用EGFR-TKIs的患者。其中，分别有14例(60.9%)在使用EGFR-TKIs阶段和15例(65.2%)在使用ALK-TKIs阶段中获益；EGFR/ALK-TKIs均有效的患者有9例(39.1%)，其中1例双靶向治疗总PFS为38月，靶向顺序为先EGFR-TKI后ALK-TKI。
另有1例双阳性患者使用靶向药物但未具体注明，截止文献随访日期，其总体生存期为21个月且仍存活(表2)。
表2 88例明确靶向方案双突变患者疗效情况
3 小结
综上所述，在EGFR及EML4-ALK双突变患者中，选用EGFR-TKIs和ALK-TKIs均有一定程度的疗效，使用ALK-TKIs有效应答率偏高于EGFR-TKIs，而选用EGFR-TKIs PFS较长。由于数据缺乏，双靶向治疗疗效尚未表现出明显获益优势，且本文综述患者多数并未首选ALK-TKIs而为EGFR-TKIs，无法明确对比。因此，在EGFR/EML4-ALK检测均为阳性的患者中，需要进一步研究其分子机制，并加大样本量对首选针对EGFR和ALK突变靶向药物以及双靶向治疗的疗效分析，探寻此类患者的治疗循证依据。此外，由于目前尚无明确诊疗指南和专家共识，笔者仍建议双突变的患者选用包含双靶向药物的综合治疗方案，以期可获得更长久的生存。
利益冲突
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
（参考文献略）
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