4项最新肺癌研究一文读懂！
2019年7月4日至7日，中国临床肿瘤学年度进展研讨会（Best of CSCO, BOC）暨Best of ASCO 2019 China（BOA）在古都西安隆重召开。经历了10年的发展，本届会议除了规模空前盛大，也首次融入了BOC的内容，预示着本土的研究越来越多地走向前台，向全世界发出属于中国的声音。在7月6日上午的肺癌专场上，解放军总医院（301医院）的胡毅教授和北京大学人民医院的杨帆教授分别对来自国际和国内的四项临床研究进行了介绍，来自浙江省肿瘤医院的范云教授对上述研究进行了精彩述评。本文概述如下：
小细胞肺癌的二线治疗
复发一直是困扰小细胞肺癌（SCLC）治疗的一大难题。近期，一项多中心篮式Ⅱ期临床研究显示，lurbinectedin单药治疗复发性小细胞肺癌患者的ORR有所改善，达到了研究的主要终点。lurbinectedin是RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，理论上，对依靠高速运转的转录过程的小细胞肺癌具有较好的抑制作用。
研究结果显示，lurbinectedin治疗的客观缓解率（ORR）为35.2%，达到了主要研究终点。次要研究终点中，中位缓解持续时间（mDOR）为5.3个月，中位无进展生存期（mPFS）为3.9个月，中位总生存期（mOS）为9.3个月，均达到了预期。
在不良反应（AE）方面，≥3级的AE发生率为34.3%，其中3-4度的粒细胞减少发生率为22.9%，3-4度贫血的发生率为6.7%。
通过与既往的SCLC二线治疗的临床研究结果对比不难发现，lurbinectedin的ORR远超其他SCLC二线治疗药物，包括：拓扑替康、氨柔比星、纳武利尤单抗等，更加难得的是，ORR的提高最终也转化为OS的延长，显示出了明显的优势。
在不良反应方面，与标准的二线化疗药物——拓扑替康相比，lurbinectedin的3-4级不良反应发生率显著降低，提示其治疗安全性良好。
基于上述优异的疗效和安全性数据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年8月授予lurbinectedin“孤儿药”称号。进一步评估lurbinectedin联合阿霉素作为小细胞肺癌患者二线治疗的疗效和安全性的III期ATLANTIS研究(NCT02566993)目前正在进行中，结果值得期待。
肺癌免疫治疗（IO）的生物标志物探索
随着免疫治疗研究如火如荼地开展，一个焦点性的话题日益突显：如何在治疗前筛选出PD-1抑制剂的优势人群？截至目前，PD-L1仍是公认度最高也应用最广的标志物，但在临床应用中仍存在诸多不足之处。
三项分别由我国王洁教授及国外研究者发起的临床研究显示，相较于低血液肿瘤突变负荷（bTMB）患者，高bTMB患者进行PD-1抑制剂治疗可以获得更长的PFS和OS改善，提示bTMB对PD-1抑制剂的疗效预测作用；进一步对bTMB和PD-L1进行交叉分析，发现二者存在一定的疗效预测互补性。
基于此，MYSTIC研究探索了将bTMB和PD-L1联合检测用于对接受IO免疫治疗的转移性非小细胞肺癌疗效的预测作用。研究表明，bTMB是有前景的biomarker，尤其当bTMB与PD-L1联合检测时，可以避免IO的无效应用，同时也在CTLA4和PD-L1单抗联合用药方面开辟了新的研究领域。
当然，该研究带给我们更多的是启示和问题，例如：bTMB与组织肿瘤突变负荷（t-TMB）的一致性如何、如何选择检测的panel和平台、最佳的Cut-off值如何确定、目前是否可用于临床等，这些都将依赖于进一步的研究给我们答案。
EGFR-TKI在NSCLC辅助治疗中的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在晚期伴EGFR敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效已经被大量的临床研究与真实世界数据证实，然而，其在NSCLC术后辅助治疗中的地位一直扑朔迷离，也因此一直是大家关注和研究的热点。
2017年我国学者主导的ADJUVANT研究结果报道之后，更是激起了业内广泛的兴趣和争论。EVAN研究是一项由我国学者主导的临床研究，作为首个比较厄洛替尼和NP方案对IIIA期伴EGFR突变的NSCLC患者辅助治疗疗效和安全性的多中心、随机、II期临床研究，该研究基本重复了ADJUVANT研究的结果：与化疗相比，厄洛替尼显现了更佳的疗效，显著改善了2年无病生存（DFS）率（81.35% vs 44.62%，P<0.001）和dfs（hr 0.268，95%ci="">136-0.531，P<>
需要指出的是，关于NSCLC辅助TKI目前还有很多争论，比如：1）关于TKI辅助治疗的时间以及OS获益问题；2）研究显示，EGFR-TKI的使用会通过NOTCH通路增加ALDH干细胞样肺癌细胞数量，而NOTCH通路的激活还会诱导肺癌细胞耐药、进展和转移。这些变化无疑会给肺癌的治疗和肺癌患者的预后带来不利的影响。
事实上，国际肺癌研究联合会（IASLC）和FDA的专家在2018年发布共识认为DFS或无事件生存（EFS）可以作为NSCLC辅助治疗的终点指标，而基于上述研究的结果，参照伊马替尼在胃肠间质瘤及达帕菲尼、曲美替尼在肾癌辅助治疗的成果范例，2019年CSCO肺癌指南已经审慎地将EGFR-TKI列为可手术IIIA或IIIB期NSCLC术后辅助治疗的II级推荐。
NSCLC三线治疗（ALTER 0303研究）
在NSCLC三线治疗领域，一直以来，缺乏大型、III期、随机对照研究，少数回顾性或小样本研究亦未显示化疗或靶向治疗能够带来显著性获益，因为没有高级别证据，三线治疗缺乏标准。
ALTER 0303研究正是在这种临床困境下应运而生。研究结果显示，相比安慰剂，安罗替尼延长OS达3.33个月（P<>790M突变的患者，安罗替尼也能明显延长OS；作为抗血管生成类药物，安罗替尼总体不良反应发生率不高，且大多可以通过药物剂量调整和相应对症处理控制。因此，在2019年的CSCO肺癌指南中，安罗替尼被列为NSCLC标准三线治疗推荐药物。
7月，正值盛夏，骄阳似火，恰似与会者的学习热情，也正如我国临床肿瘤学研究和实践的蓬勃发展。
本文首发：医学界肿瘤频道
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