继去年21发布了《21年度报告：9291二次耐药的'后靶向时代'战略思考》后, 很多战友为了预防“后靶向时代”到来、以及应对所有药物耐药后的“后靶向时代”艰难困局，都坚定的选择了21国内最早倡导的 “小剂量PD1抑制剂 + 21靶向轮换” 的组合，并打破了21从始至终都高度质疑EGFR、ALK基因突变不能使用PD1/PD-L1抑制剂的局限（与免疫机理本质不符），独立思考、持续创造着生命延续的奇迹和故事。
“世上本无路，走的人多了，也就成了路”。
21的草根之路并不孤独，当前多家医院已经开始酝酿小剂量PD1/PD-L1抑制剂的临床，国内最早推出高浓度维生素C注射方法的3甲医院（广东祈福医院）更是在4年前就已经开始研究小剂量PD1/PD-L1抑制剂的应用。重塑肿瘤微环境而不是一味杀伤肿瘤的理念已经在国内逐渐受到重视，过去一味用放化疗主导去杀伤肿瘤的方法和理念在肺癌领域彻底被颠覆，靶向药和免疫类药物已经跃升为肺癌抗肿瘤药物联合的主力。
事实证明21最早关注肿瘤微环境改善，一直走在最正确的肺癌战略和应用创新的道路上，既： 一边控制“种子”（肿瘤细胞）”， 一边改善“土壤”（肿瘤微环境）。
无免疫，无未来！
2014年PD1/PD-L1抑制剂首先登陆港澳台、而随着2018年PD1抑制剂Opdivo（欧狄沃）在内陆的上市更标志着国内抗癌全面进入了免疫时代，无论是否有基因突变限制，21毫不犹豫敞开胸怀，拥抱免疫时代的到来，因为我们相信把“冷肿瘤微环境”重塑到“热肿瘤微环境”的可能性只有免疫，更是未来。
观念，改变一切。
技能和经验可以通过时间和学习来提高，但观念最顽固、改变也是最难；你把药物定位于杀伤肿瘤的工具，那就是杀伤肿瘤的抗癌方法（大多最后会失望）；你把药物定位于改善肿瘤微环境的工具，那就是改善肿瘤微环境的抗癌方法（这才是未来）。
2014年----2015年，21彻底抛弃了“杀伤肿瘤、神药病除”的美丽幻想，从2016年开始，21成功建立“改善肿瘤微环境，与癌长期共存”的新思维。无论未来有第几代药物出现，靶向轮换均为基石和龙骨，举足轻重， 一旦失去以靶向轮换为基石的抗癌系统，抗癌系统很难长期维持稳固而不坍塌。
2014年----2019年，我们见证了传统治疗时代进入到免疫治疗时代的路程，一路走来相互扶持和不懈探索，持续总结实战中成败背后的因果关系，深度挖掘肺癌草根抗癌之道和方法，进一步在以 “21靶向轮换为基石 + 肿瘤微环境改善（重塑）” 的系统性战略思维框架下，形成独特的21抗癌系统，持续保持创新的精神和靶向轮换领导之地位。
21长期致力于让更多曾一度失去信心的晚期肺癌患者超越5年、10年的高质量生存目标，在此点上我们从未动摇，坚如磐石！
2014 惊艳一战：贝伐单抗 + 特罗凯 的启发
2014年，一位才华横溢、年轻有为的肿瘤医生为已经脑、肝、骨、肾、多发骨转的晚期肺癌21基因突变的范姐开出了一个惊艳的方案：“贝伐单抗 + 特罗凯” 联合用药。这个方案其实在当时（2014年）具有很大的冒险性，一来过于“激进”，这样的联合当时还没有写入国内知名的 《CSCO肺癌指南》中；其次，那时的贝伐单抗仍然属于肠癌用药范围，在肺癌领域没有医保也没有纳入肺癌治疗范围的用药。
但奇迹就这样发生了：连续7个月 贝伐单抗 + 特罗凯 的联合，一举清理了范姐的脑、肝、骨、肾转移，唯一的遗憾是髂骨位置的转移灶仍有一小点未能在影像中全部消失，但其余原有转移灶已经无法在影像中发现。
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至此，2014-2015年，我们开始关注到了抗血管生成药贝伐单抗的优缺点：
优点：
1）VEGF/VEGFR 药物(V药) + EGFR 靶向药 联合是可行的，可以带来更多价值，这也开启了日后的靶向轮换系统中必不可少的 “V+E” 联合用药的经典组合。
2）贝伐单抗联合 EGFR 靶向药单药时，当 EGFR 靶向药早期锋度锐利时，可以实现 1+1>2 的控制肿瘤效果。
3）贝伐单抗联合特罗凯的表现，远比贝伐单抗联合易瑞沙、凯美纳的效果要明显，最近海外多篇临床研究证明了此点，具体原因和机制还需要进一步确定。
缺点:
1）贝伐单抗长期联合EGFR靶向药（易、特、凯、9291），会导致患者无法判断EGFR靶向药真正耐药的时间，容易造成对后续阶段抗癌战略的误判。
2）贝伐单抗联合已经耐药的靶向药单药时，效果会大打折扣，甚至起反作用。
3）长期持续联合EGFR第一代药（易、特、凯），容易促成 T790M 阴性，既导致后续的9291无用武之地。（这点还在随访中，至少我们发现实战中很容易在21突变类型中出现）
4）仅仅定义为抑制肿瘤新生血管的用药，而未对其进行更进一步的定位。
5 ) 长期联合使用后，一旦突然停药，容易反弹。
6）2014-2017年间未入医保、用量比较死板，仅仅按照体重用药；另外价格昂贵、本身药物特点不适合有心脑心血管基础病、易出血或者已经发生血栓的患者使用。
2019年实战新应用
在2016年—2018年间，随着贝伐单抗从肠癌用药转入到肺癌用药的领域，并且大面积的在抗肿瘤药物使用中联合化疗、PD1、靶向药后，根据过去的实战经验，我们于2019年重新给了贝伐单抗在抗癌中的定位, 这和肺癌指南手册中有着不小的区别。
1）贝伐单抗成为改善肿瘤微环境最重要的卫士之一
贝伐单抗（ Bevacizumab ， Avastin ）是一类重组人 IgG 单克隆抗体，可以特异性的与血管内皮生长因子（ VEGF ）结合，阻碍VEGF 与其相应受体（VEGFR）在内皮细胞表面的相互作用。这种拮抗VEGF的效应可以抑制肿瘤不成熟的血管生成，诱导血管正常化，从而增加肿瘤内部的灌注，增加抗肿瘤药物输送率，从而抑制肿瘤。
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通过上面的解释，好像我们明白了为什么 特罗凯靶向药、化疗药物、PD1/PD-L1抑制剂可以通过联合贝伐单抗改善血管通透性和抑制新生肿瘤血管的功能， 来增强这些药物灌注进入肿瘤内部再杀伤肿瘤的联合之道了.....，但事实真是这样吗？ 或许贝伐单抗另一个特点才最为关键也最重要。
事实上，早在2018年，我们已经把贝伐单抗在实战的应用中，定位成改善肿瘤微环境的重要卫士（点击以下蓝色文章标题进入阅读）：
《肺癌实战：延缓靶向耐药的思考》
很显然，能特异性结合VEGF（配体）的贝伐单抗和普通能特异性的结合VEGFR（受体）的抗血管生成小分子靶向药（多吉美、阿西替尼、安罗替尼、阿帕替尼、184等）有着本质区别，这还得从（VEGF）血管内皮生长因子说起：
血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF ）在介导肿瘤新生血管的形成中起着重要作用，在大多数的恶性肿瘤中，VEGF均呈高表达。
血管内皮生长因子（VEGF）通常被认为通过3种关键机制发挥其免疫抑制作用：
1）通过抑制树突细胞（DC）的成熟来抑制效应T细胞的增殖和活性。
2）通过与VEGFR的结合来减少效应T细胞在肿瘤微环境中的浸润。
3）同时在肿瘤微环境中，可以抑制、降低自然杀伤细胞（NK）的细胞毒活性，并通过上调PD-1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3促进T细胞衰竭，同时诱导肿瘤微环境中的免疫抑制细胞Tregs、MDSCs、巨噬（叛变的）细胞M2的募集；此外，VEGF诱导的肿瘤血管异常引起的缺氧环境也支持一个免疫抑制微环境的形成，抵抗各类免疫监视和肿瘤药物。
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上图可以看到因为EGFR或者ALK基因突变导致了VEGF(血管内皮生长因子)异常表达。
常见（VEGF）血管内皮生长因子富集的肝部（最容易发生转移），因为VEGF血管生长因子过渡表达而产生的一个免疫抑制肿瘤微环境，也就是我们常谈到的“冷肿瘤微环境”。
既VEGF（血管内皮生长因子）抑制了DC树突细胞的成熟-----树突细胞导致T细胞增殖活化受到阻碍-----进而再影响T细胞，无法浸润到肿瘤微环境中-----结果创造了一个免疫抑制为主的肿瘤微环境（冷肿瘤微环境），并支持免疫逃逸------导致肿瘤抗药、肿瘤持续增殖、侵袭（以上图左边的肝转移灶的肿瘤微环境为例）。
但研究表明，贝伐单抗药物的联合加入，通过阻断VEGF诱导的MDSCs(髓源性细胞)和Tregs(调节性T细胞)的扩增，使肿瘤微环境从免疫抑制到免疫释放的重新编程是可能也是可行的，从而激活抗肿瘤免疫，让其余靶向药、化疗药、PD1抑制剂发挥功效。当前众多临床和实战已经说明了贝伐单抗联合特罗凯、贝伐单抗联合克唑替尼、贝伐单抗联合化疗药、贝伐单抗联合PD1/PD-L1抑制剂的优秀有效数据。
在这些数据中，我们还发现了EGFR 突变靶向药耐药后出现基因T790M阴性（-）的时候，靶向轮换 + 贝伐单抗 同样能获得不错的响应数据，这点与实战类似，这里的靶向轮换指的是21独创的靶向轮换3天循环系统方法。
2）小剂量 贝伐单抗 在实战中证明是成功的
但非常可惜，实战中我们还是会发现如果使用标准剂量的贝伐单抗与相关抗肿瘤药物联合使用也会遭遇耐药反弹，甚至开始就无任何响应率而失败（譬如贝伐单抗联合靶向药、化疗药、免疫药物、譬如PD1抑制剂等）。这给了我们一个新的启发，如何更恰当的把贝伐单抗纳入进改善肿瘤微环境的实战应用中来？这点我们也早在2018年就正式把小剂量抗血管生成药纳入21轮换系统中来（点击以下蓝色文章标题进入阅读）
研究和实战证明，长期抗血管生成药的应用也会破坏肿瘤血管，加重肿瘤内部缺氧，使肿瘤恶化，并降低各类肿瘤药物向肿瘤组织的输送，促进肿瘤耐药；加上肿瘤细胞可以通过自噬从微环境中获取营养和能量补充，最终使抗血管生成药物的实际抗肿瘤效果降低。另外，让肿瘤血管正常化而在以 VEGF/VEGFR 为靶点的稳定控制期其实是一个很短暂的时期，随着抗血管生成药物的持续应用，肿瘤血管会重新回到原来紊乱状态，从而又开始阻止化疗、靶向、免疫药物在肿瘤组织中的渗透，降低这些联合药物的效果。
如何在实战中克服以上使用贝伐单抗的缺陷，一篇研究给了我们启发，其主张小剂量抗血管生成药的提议很让人眼前一亮，小剂量抗血管生成药物能更加均匀的让血管正常化，因而更好的实现其余药物对肿瘤微环境的渗透，也促进了T细胞在肿瘤微环境的渗透，更容易创造一个“热肿瘤微环境”（非免疫抑制类肿瘤微环境）。
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上图提示了DC101(一种抗血管生成药)用 高剂量 和 小剂量（1/4量） 所塑造的两个相反的肿瘤微环境。
左图通过使用大剂量抗血管生成药对肿瘤血管剪切过渡的一个肿瘤免疫抑制微环境（图左），里面的T细胞受到抑制以及大量肿瘤帮凶（M2巨噬细胞）存在；右图是通过使用小剂量抗血管生成药，让肿瘤血管均匀正常化分布的一个肿瘤免疫主导的微环境（图右），里面T细胞大量浸润监视肿瘤以及大量肿瘤捕手（M1巨噬细胞）的存在。这也是为何我们要求大家重视巨噬细胞M1和M2在肿瘤微环境中不同作用于肿瘤细胞的原因。
正如以上所分析的，既然以贝伐单抗为代表的抗血管生成药仍然存在诸多缺陷，如何科学理性使用贝伐单抗就成了我们需要思考的问题：起码，你要保证或者评估你联合使用的药物有效性，有没有耐药；其次，你要保证自身血相、没有梗塞之类基础病、凝血指标和D二聚体、血小板至少正常，没有出血和血栓可能性发生的风险；最后，你需要了解什么情况下联合什么剂量的贝伐单抗会更利于血管正常化以及对肿瘤微环境改善的帮助（这点最难）。
2019年，根据前3年的实战经验积累，21独立首先倡导 21靶向轮换3天循环 + 小剂量贝伐单抗 的尝试，所获得的效果让人惊讶。尤其对于T790M阴性、以及9291耐药、脑部失控的病友，取得的稳定控制状态连我们自己都很惊讶，这里的组合包括：
小剂量贝伐单抗 + 小剂量PD1/PD-L1抑制剂O药；小剂量贝伐单抗 + 21靶向轮换3天循；小剂量贝伐单抗 + 小剂量化疗；小剂量贝伐单抗 + 口服化疗药 等。
这其中，尤以 小剂量贝伐单抗 + 21靶向轮换3天循；小剂量贝伐单抗 + 小剂量PD1/PD-L1抑制剂Opdivo药物 的联合表现让人振奋不已，这解决了大多数9291耐药后的战友的艰难困局。
3）由 贝伐单抗 联合 2992(阿法替尼） 促成T790M阴性转为阳性的实战启发
过去我一直没有找到21突变中的L861Q类型为何在靶向四步轮换中能如此游刃有余，也没有找到21突变中的L858R 原发cMET耐药类型为何也能在靶向四步轮换中表现的比其它轮换方法（譬如仅仅2步3步轮换方法）更长久更有优势的原因，直到看到这篇研究，我才突然一下子明白了过来，这篇研究也解释了更多一些不同药物联合用药的结果。
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以上指出了32名具备EGFR突变肺癌患者经过易瑞沙或者特罗凯治疗耐药后，其中有18名肺癌患者原本是T790M突变阴性（-），但经过 2992（阿法替尼）+ 贝伐单抗 的联合用药后，再做基因检测，竟然发现有8名肺癌患者的T790M基因由原来的T790M阴性(-)转变为T790M阳性(+)，这为后续使用9291奥西替尼来延长总生存期打下了基础。
共60% 比例的T790M阴性的肺癌患者，经过 2992（阿法替尼）+ 贝伐单抗 的治疗竟然让T790M阴性(-)转变为T790M阳性(+)。尽管这个研究的数据人不多，但结合实战，我们在靶向轮换实战中，发现大部分肺癌人群如果基因T790M阴性的、9291短期耐药的、也均能从9291+ 的靶向轮换3天循环方法中受益，尤其其中穿插了贝伐单抗的表现更佳。而此点，我们也在去年的文章有所提及（点击以下蓝色文章标题进入阅读）:
以上启发了我们一个问题：如果靶向药已经耐药，T790M阴性或者丢失，9291单药已经耐药、是否还值得联合贝伐单抗？如果是为了改善肿瘤微环境，贝伐单抗的剂量如何调整，频率如何调整？如果要改变，是否能得到支持？
2019年，众多9291耐药后的病友，逐渐已经从 21靶向轮换3天循环 + 小剂量贝伐单抗 的联合方法中获益，贝伐单抗的剂量从100毫升-300毫升 均不同用到，而200毫升是最常用到的剂量；在靶向轮换3天循环中，2992和299804的穿插给9291耐药后脑转移的患者带来了非常多的实战受益，这与期间穿插贝伐单抗的价值有着紧密的关系。同样，小剂量贝伐单抗 + 小剂量PD1 （Opdivo）+ 21靶向轮换3天循 的3个组合，也让9291耐药后的病友从实战中受益，这在过去从未奢想过小剂量贝伐单抗能在21靶向轮换3天循环中带来如此高的应用价值 ------- 成为“后靶向全部耐药后时代”中不可缺的一环。
2019年，随着贝伐单抗在全国医保范围的逐渐扩大和完善，成本上进一步减轻了肺癌患者的负担，从2014年到2019年，我们走过了把贝伐单抗的定位从杀肿瘤到改善肿瘤微环境的路程。一旦当我们把贝伐单抗定位于改善肿瘤微环境的角色后，你会发现，战友能合理的避免过去使用贝伐单抗的缺陷和不足，充分把靶向轮换、化疗、免疫方法和贝伐单抗联合起来，不再仅定位于抑制肿瘤新生血管的角色，真正从药物耐药的根源着手，去积极改善肿瘤微环境。
重要的是，把小剂量贝伐单抗融入进21独创的靶向轮换3天循环中，而且取得如此高的实战收益，这是过去我们从未奢望过的，但惊喜就在2019年不断发生；而基础和启发，却来自2014年21突变第一人范姐那惊艳一战！ 她的实战经验今天仍然让无数的战友受益着。
以上贝伐单抗相关文章参考了相关资料：《EGFR?TKI rechallenge with bevacizumab in EGFR?mutant non?small cell lung cancer》、《Does afatinib plus bevacizumab combination therapy induce positive conversion of T790M in previously-negative patients?》、《Vascular normalizing doses of antiangiogenic treatment reprogram the immunosuppressive tumor microenvironment and enhance immunotherapy》、《Combinations of Bevacizumab With Cancer Immunotherapy》、《靶向肿瘤微环境_杜钢军》
2016 意外收获： 依维莫司的逆袭
PI3K/AKT/mTOR通路是一条细胞信号传导通路，参与调节细胞增殖、存活、分化、粘附、迁移和侵袭等多种细胞功能。也是EGFR下游信号传导通路中最重要的一条通路之一。一旦这条信号传导通路上的基因发生癌变，也就成了癌细胞增殖、侵袭和转移的一条重要癌细胞信号传导通路。我们常常可以看到基因检测报告里提示的：PI3K 突变、mTOR突变、AKT 突变等，说明这条PI3K/AKT/mTOR 信号传导通路已经激活和失守，成为肿瘤帮凶，也成为EGFR 靶点的特罗凯、易瑞沙、9291、凯美纳等药物的主要耐药原因之一。
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另一方面，这条PI3K/AKT/mTOR 信号传导通路的激活，也会让肿瘤细胞上调PD-L1 进而进一步抑制T淋巴效应细胞，让T淋巴效应细胞失活，这点我们在之前的一篇文档中已经提及过这个特点。这也意味着，成功抑制PI3K-AKT-mTOR的信号传导通路的激活，也就意味着对肿瘤微环境中的T淋巴细胞的活性起着不菲的正面作用。
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详细可以点击以下蓝色文章标题进入阅读：
遗憾的是，针对PI3K/AKT/mTOR 通路的靶向药在肺癌领域临床的非常多，但全球一直未有针对性的药物能在肺癌领域获得成功，尽管BKM120还有AZD6244曾让我们眼前一亮，但药物不稳定性以及不成熟性终于打消了应用在肺癌领域的念头。这让我们不得不把目光转移到非肺癌领域中，过去的“异病同治”成功例子让肺癌患者曾经受益良多，譬如我们可以从 肾癌用药184卡博替尼、肠癌用药贝伐单抗、以及肾癌用药阿西替尼 应用到肺癌领域的成绩中受到启发，这些药当初诞生均不是出自肺癌领域。
考虑到药物成熟度，国内已经成功上市的mTOR抑制剂 依维莫司 进入了我们的视线，肺癌过去空白的癌细胞PI3K-AKT-mTOR 信号传导通路的抑制有了备选武器。
2016年年底，战友“啄木鸟”的母亲因为9291在2016年中旬出现缓慢耐药后，不得不进行了靶向轮换的尝试，在这期间2992 + 依维莫司、9291 + 依维莫司 、多吉美 + 依维莫司 两天循环用药（依维莫司吃一天停一天）的组合取得舒适的体感，止疼药在当月用药月里开始减量。这让我们看到了9291耐药后的依维莫司的价值……。但由于依维莫司抑制免疫的药物特点以及随之带来的口腔溃疡缺陷，让不少不耐受其副作用特点的战友不得不暂停了依维莫司的尝试，即使后来改为吃1天停2天的方法（21靶向轮换3天循环），口腔溃疡还是成为了不少战友的烦恼，应用改进，还需继续……。
直到2019年，21靶向轮换3天循环中，依维莫司的剂量进一步开始减量并调整到最合理的联合应用位置，越来越多的战友开始受益。这不仅仅体现在EGFR第一代靶向药（特、易、凯）和第三代靶向药（9291）的延缓耐药方法应用中，更体现在9291耐药后依维莫司在靶向轮换3天循环中的成熟应用度。比较让我意外的是，一位21突变合并TP53最凶险的8号外显子的晚期肺癌病友，坚持易瑞沙3天循环中穿插依维莫司，成功让易瑞沙服用超过2年仍未耐药，颇为意外。
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2019年，21靶向轮换3天循环中，依维莫司已经成为其中一个必不可少的靶向药，这是21战友勇敢走出来的一条过去从未走过的路。
抑制癌细胞PIK3-AKT-mTOR 信号传导通路的价值不仅仅体现在可以阻断癌细胞的侵袭、转移、和增殖，进而延缓靶向耐药、应对靶向耐药；另一个重要的价值在于阻断这条通路的激活，也可以阻断癌细胞自身PD-L1的表达上调，进而对肿瘤微环境的改善（重塑）起到一定的作用，利于更多的免疫药物和贝伐单抗的使用，这点或许可以用来解释9291耐药后的“后靶向时代”中依维莫司加入靶向轮换中的意义。
以上研究文档参考了《Targeting PI3K/AKT/mTOR pathway in non small cell lung cancer》 的资料，事实上资料中展示了过去和现在EGFR靶向药、化疗、和其余药物联合PI3K-AKT-mTOR众多抑制剂的临床进度和结果，因为这条通路上的药物不仅仅有依维莫司，还有更多的药物临床研究中。我比较遗憾的是，如果这些临床中能适当接受中国独创的靶向轮换这样的药物应用方法，或许如此众多的临床数据会绝大的不同。但无论有否遗憾，这样的研究方向值得我们钦佩。
从2016年底到2019年，靶向轮换已经6年的“啄木鸟”母亲仍然在今天的靶向轮换3天循环中，必不可少的使用依维莫司，而且每次使用依维莫司时，这位国内前三甲的大学老师（杭州大学）总是会欣喜的告诉我其母亲体感的趋好信息。我其实想告诉她：“你母亲3年来依维莫司的持续改进的药物应用经验，已经让今天如此众多的晚期肺癌病友受益，这真是一个意外的逆袭，好多次我们曾想放弃这个让人纠结不已的好药，还好最后我们没有放弃”。
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搞定了癌细胞PI3K-AKT-mTOR信号传导通路，那么：RAS-RAF-MEK 信号传导通路呢？
以上文章参考了资料：《Targeting PI3K/AKT/mTOR pathway in non small cell lung cancer》
2019 PD1/PD-L1抑制剂 Opdivo（欧狄沃）的深度勘探
多年来21一直很青睐PD/PD-L1抑制剂 Opdivo（欧狄沃）在肺癌领域中的实战表现和研发风格，特别是其早几年“傻傻分不清楚”的临床试验中，对临床肺癌患者不挑PD-L1表达，不挑TMB 筛选条件中，让我有点惊讶……，果然不出所料，书面上统计出来的临床数据相比其对手表现逊色很多，以至于在欧美的上市时间一再落后对手，这不是 “和自己为难么”？ 一再落后竞争对手速度，药厂的员工工资和庞大研发费用肿么办？企业市值还要不要守住？富士山还要不要去爬爬（O药最早源自岛国）？沃尔玛山姆大叔还要不要逛（后来日美又合资研究O药了）？
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事实上实战中肺癌患者的情况万千变化，临床筛选条件过于严格的好处是不会有崩盘风险，但与药物（拯救更多患者）研发的宗旨相差甚远。在21所随访的所有肺癌患者使用PD1/PD-L1抑制剂（O、K、A）的实际情况来看，O药独树一帜，表现最佳。既然定位广谱性，而临床患者筛选条件又“傻傻固执的”坚持符合药物广谱性的最早定位而不矛盾，实在难得，在纸面上的数据上略差但在实战中的口碑和成绩斐然，也不出所料了。厉害了，Opdivo！
药物研发（RD）需要经得起诱惑和坚持。
自2018年21首创小剂量Opdivo（欧狄沃）在EGFR和ALK基因突变肺癌患者中的应用方法后，今天我们再对PD1/PD-L1抑制剂Opdivo(欧狄沃)补充几个新的研究信息。
对PD1/PD-L1抑制剂Opdivo(欧狄沃)补充几个新的研究信息：
1）EGFR突变的肺癌患者耐药后，T790M阴性(-) 相比 T790M阳性(+)的患者对PD1抑制剂Opdivo（欧狄沃）的响应率更优的实战启发。
无论EGFR突变的肺癌患者服用EGFR第几代靶向药耐药，最终基因检测结果要么会出现 T790M阳性（+） 或者 T790M阴性（-），两种情况对Opdivo的响应率对比如何呢？我继续来看看相关研究资料。
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上图来自日本Kindai University 医学系针对25位EGFR突变肺癌患者服用靶向药耐药后出现 8位T790M阳性（+）和 17位 T790M阴性（-）后使用单药Opdivo（欧狄沃）的一个研究分析，很明显，Opdivo对T790M阴性（-）的PFS(无进展生存期) 更加优于 T790M阳性（+）的肺癌患者，甚至超过2倍的数据。
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上图是又在25名EGFR突变肺癌患者靶向药耐药后当中，对其中9名患者（3名对Opdivo有应答和6名对Opdivo没有应答）进行了全外显子测序。可以发现对PD1抑制剂Opdivo（欧狄沃）有应答的3名患者的PD-L1表达均接近或者高于 >50，且肿瘤突变负荷相对较高，譬如两位都出现T790M阴性（-）合并MET扩增。
看起来好像 T790M阴性 合并 PD-L1>50 合并 突变负荷增高 是EGFR突变肺癌患者耐药后能够敏感单药Opdivo的一个重要因素，且前提首先是T790M 阴性（-），然后才能会发生PD-L1上调的可能，但并无100% 都可以>50% 的保证。
这让我们想起了9291耐药后有接近一半的EGFR突变肺癌患者T790M阴性并且丢失的情况，这在我们2019年的文章中也写过，点击蓝色文章标题进入阅读：
《肺癌实战：抗癌自救战略（9 ):下代或第3代靶向药完全耐药期》
（双击下图放大查看）
上图很清晰的说明了EGFR突变肺癌患者在9291耐药后有 45% 左右的比例发现T790M 阴性（-）并且合并其余突变。这点在实战中其实很接近，甚至更多，这是我欣赏这个研究的原因之一（尽管研究人数不多），这也预示着T790阴性(-)的肺癌患者使用Opdivo（欧狄沃）的响应机会更高，无论是EGFR第一代还是第三代药耐药，此时Opdivo作为三线还是四线的方案均存在这样的机会。
但这个研究并不表示只要T790M阴性（-）或者丢失的肺癌患者都能单独使用Opdivo（欧狄沃），更多的未知因素仍然存在，譬如：什么剂量体质能耐受？PD-L1是否务必要求高表达>50%？基因突变负荷是否达到范围？ 如果仅仅满足了T790M基因阴性(-)使用Opdivo(欧狄沃)时，应该避免什么样的风险？其实这些疑惑我们在2018年和2019年的文章中都已经全部给出了解答（点击以下蓝色文章标题进入阅读）
《肺癌实战：EGFR突变类型应如何使用PD1/PD-L1抑制剂》
《肺癌实战：提前预防“后靶向时代”，低剂量PD1/PD-L1抑制剂的价值》
发展至今，21首创的 小剂量Opdivo + 小剂量贝伐单抗 + M1巨噬细胞的增强 + 21靶向轮换 已经成为一个非常强大的实战组合，这个组合已经完全不需要再关注PD-L1表达和肿瘤基因突变负荷的问题。
2）先PD1/PD-L1抑制剂Opdivo（欧狄沃）药，后（补救性）化疗提高了肺癌患者无进展生存期的实战启发。
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上图显示的是来自日本Sasebo City综合医院的一个研究分析，共选取了37名肺癌患者，这37名患者都进行了Opdivo(欧狄沃)的治疗后--------其中9人继续Opdivo（简称O）药的治疗---------剩余28人停止O药治疗--------其中18人状况不好，转为保守护理治疗---------另外的10人进行了（补救性）化疗---------排除1人双原发和仍有EGFR突变肺癌1人（共2人）---------对剩余接受了（补救性）化疗的8人进行了受益分析（见下图）。
（双击下图放大查看）
上图显示了 先接受Opdivo(欧狄沃)治疗 + 后进行（补救性）化疗 的肺癌患者的PFS(无进展生存期)明显优于一直持续单独Opdivo（欧狄沃）治疗以及化疗前暂停Opdivo(欧狄沃)进行护理的肺癌患者的PFS（无进展生存期）
报告最后是这样总结的：这个研究是第一次做出PD1/PD-L1抑制剂Opdivo（欧狄沃）和化疗的序贯治疗可以提高抗肿瘤活性，而不用考虑肿瘤pd-L1的表达。其次化疗可能激活了肿瘤微环境中一些没有彻底耗竭的T细胞。
评价：我一直以为只有21的战友能有这样的实战经验，看到这篇研究实在有点吃惊日本能有这样出色的研究（尽管研究样本不多），这样的研究和当前欧美的一些研究数据：化疗 + PD1/PD-L1抑制剂 + 铂类 + 贝伐单抗 有点类似，但最大的区别却是在于 先Opdivo（2周一次）---- 再补救性化疗（3周一次）的序贯治疗方法，而这正是细节和重点。
2019年，实战中身边其实很多战友早就正在这样做，而且取得了非常高的受益效果，可以告知的是受益范围非常广。只不过不同的是，这些战友往往抗癌跨越5年大关后，身体（多为老人）已经承受不起标准剂量的化疗而不得不选择低剂量的化疗组合，这正是我欣赏这篇来自东亚岛国的研究档案的原因，实在是有着独特的发现和接近实战。
以上我的分析其实很好理解，每当我看到一些标准剂量的联合，譬如：PD1 + 化疗 + 贝伐单抗 + 铂类 的一些四联合的“优美”数据时，我总是在问：这需要如何的“钢筋铁骨” 的肺癌晚期患者能接受这样的联合？ 起码从治疗持续性、患者年龄（老人居多）、成本经济承受力、和已经接受了抗癌治疗的时间长度上，就会排除大部分患者在外, 与现实显得格格不入。
我们的思考是：
所谓（补救性）化疗，此时就是一个唤醒半耗竭性T细胞的方法，应用现有的最成熟方法去改善肿瘤微环境才比较务实；当把（补救性）化疗也定位成改善肿瘤微环境的武器时，你的战术当然也随之变的不同，视野也就更加开阔，这是进入免疫时代思考方式的必然！（点击以下蓝色文章标题进入阅读）
《肺癌实战: 晚期6年，第1代靶向药凯美纳4-7个月短期耐药之战！》
3）肺癌不同转移灶对PD1/PD-L1抑制剂Opdivo（欧狄沃）的响应率的实战启发。
由于肺癌实体瘤（肿瘤）微环境的复杂性，通常预估PD1/PD-L1抑制剂的敏感指标通常参考肺癌患者的PD-L1表达和TMB肿瘤突变负荷两个免疫指标。
但实战中发现这样的预估存在着很高的治疗风险性，这主要是由于肺癌实体瘤肿瘤微环境不仅复杂、不稳定，而且实体瘤抗原表达不稳定和免疫抑制机制仍未全部清晰的原因造成。而通过研究肺癌患者不同转移部位的情况来预估Opdivo（欧狄沃）的响应率，无疑又增加了一个评估筹码，可以让PD1/PD-L1抑制剂Opdivo(欧狄沃)在抗癌实战中的应用风险持续降低，应用策略更有信心。
以下来自瑞士Cantonal Hospital医院和癌症研究所一份独特的研究报告我很欣赏，我一直认为肺癌患者的 转移灶和自身肿瘤微环境 必然存在关系，转移灶带来的癌负荷也和耐药期长短有关，所以对PD1/PD-L1抑制剂的响应率可以做个初步预估（点击以下蓝色文章标题进入阅读）。
但这份研究又让我开了眼界（尽管深度还不够），但结合实战，意义非凡，给了很大的启发。
在这个瑞士医院的研究中，共有52例肺癌患者被纳入分析，肺腺癌患者30人，占据58% 比例。开始使用Opdivo(欧狄沃)治疗之前，所有患者转移性靶病变出现在以下转移部位：淋巴结（56%，29人）、肺（42%，22人）、肝（25%，13人）、软组织（13%，7人）、肾上腺（12%，6人）、脑（2%，1人）、胰腺（4%，2人）和肾脏（4%，2人）。
（双击下图放大查看）
上图可以看到三个鲜明的特点，既52位肺癌患者在接受了Opdivo(欧狄沃)单药治疗后，发现有3个部位的转移灶对PD1/PD-L1抑制剂Opdivo（欧狄沃）的响应程度对比明显：
● 淋巴结转移灶响应度最好：淋巴结部位的OSDCR(转移灶疾病总控制率)、OSRR(转移灶总应答率)均明显高出其余转移灶数据、而CIP（累计发病率）明显处于低值。
● 原发病灶响应度不错：原发灶部位的OSDCR(转移灶疾病总控制率)、OSRR(转移灶总应答率)均明显高出其余转移灶数据、而CIP（累计发病率）明显处于低值。
● 肝转移灶响应度最差：肝转移灶部位的OSDCR(转移灶疾病总控制率)、OSRR(转移灶总应答率)均明显低于其余转移灶数据、而CIP（累计发病率）明显处于高值。
这个报告的优点在于以全新的角度从已有转移灶上来分析对PD1/PD-L1抑制剂Opdivo的响应率，而不以PD-L1表达或TMB基因突变负荷为重点。缺点是对骨和脑转移的分析不够，研究的样本有比较大的局限性，另外仅使用Opdivo单药以及标准量进行响应率分析，用药灵活性存在弊端。
但从我们实战角度来看战友使用O药的结果还是比较相符，这正是这份研究的价值所在，譬如：
● 实战发现：原发灶 + 没有发生其它转移的，使用Opdivo(O药)组合的受益率较高。这个类型说明患者肿瘤微环境中偏“热”向，免疫监视力量占据优势，免疫抑制力量较小，易对PD1/PD-L1抑制剂 Opdivo(O药)的组合（不是单药）有响应率。
● 实战发现：原发灶 + 淋巴结转移的，使用Opdivo(O药)组合的受益率非常高。说明患者肿瘤微环境中偏“热”向，免疫监视力量活性高，免疫抑制力量较小，易对PD1/PD-L1抑制剂 Opdivo(O药)的组合（不是单药）有响应率。另外，淋巴结是人体免疫细胞的集中地，大量免疫细胞聚集于此，充足的免疫细胞活性加上O药的激活，会更有优势。
● 实战发现：原发灶 + 肝转移灶 + 合并其它部位转移的，使用Opdivo(O药)组合的受益率较差。说明患者肿瘤微环境中偏“冷”向，免疫监视力量活性低，免疫抑制力量强大，不易对PD1/PD-L1抑制剂 Opdivo(O药)的组合（不是单药）有响应率。尤其提醒存在肝转移的，在使用Opdivo(O药)过程中，需要预防爆发进展发生，要提前做好方案。肝脏被认为是一种抑制性免疫调节器官，可以抑制肿瘤微环境中的免疫反应并诱导免疫耐受，一个是抑制T细胞、一个是激活T细胞，矛盾体系中对O药的响应率低不足为奇了，没有做好在使用O药期间预防爆发进展方法的，可能会遭遇病情加重。
● 实战发现：原发灶 + 合并脑、骨等多发位置转移 或者 双肺转移 + 合并脑、骨等多发转移位置转移的，使用Opdivo(O药)组合的受益率较低。说明患者肿瘤微环境中偏“冷”向，免疫监视力量活性低，免疫抑制力量强大，不易对PD1/PD-L1抑制剂 Opdivo(O药)的组合（不是单药）有响应率。
而回到实战中的重点：我们认为多个器官部位均存在转移灶的晚期肺癌患者能否响应PD1/PD-L1抑制剂Opdivo（欧狄沃）药物，取决于患者是否进入或者进入系统性炎症（恶液质）的阶段，使用期间的血象好坏、使用时机、免疫状态、改善肿瘤微环境方法（放化疗、其余免疫方法、靶向轮换等）的配合程度等都尤其关键，其次是对Opdivo（欧狄沃）组合使用的方法是否合理 都成为能否响应PD1/PD-L1抑制剂 Opdivo(O药)的组合（不是单药）的要素。而关于此点，在此份研究报告中没有更多研究和帮助价值，存在一点遗憾 (详细内容请参考以下蓝色文章标题进入阅读）
以上参考了资料：《Tumor immune microenvironment and nivolumab efficacy in EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer based on T790M status after disease progression during EGFR-TKI treatment》、《Presence of few PD-1-expressing tumor-infiltrating immune cells is a potential predictor of improved response to salvage chemotherapy following nivolumab for non-small cell lung cancer: An exploratory case series》、《Organ-specific response to nivolumab in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC)》
21抗癌2019年度报告总结要点
本次年度总结报告实际是21在2019年对过去战友随访的全新实战经验得失的一个总结，譬如对21开创的贝伐单抗小剂量组合的应用、出现T790M阴性的应对、开创的21靶向轮换方法中的抑制PIK3-AKT-mTOR信号通路的更新、开创小剂量PD1/PD-L1抑制剂Opdivo（欧狄沃）组合的实战经验总结，这一切无一不是在随访至少3-5年中的得失成败的基础上完成，验证了21：从2014年的抗癌观念改变----到大量随访得失成败整理分析----到2019年的实战应用 的整个实践过程，完成这个过程花了整整5年以及上万勇敢无畏的肺癌草根病友的实战经验积累汇集而成，没有以上的基础和支持，根本无法完成2019年抗癌年度报告。
2019年，我们让 “21靶向轮换 + 肿瘤微环境改善（重塑）” 的抗癌战略和战术上升至一个全新的系统高度，至而成功整理成《肺癌抗癌系统10篇》供更多病友参考，望能有抗癌的参考价值，希望没有辜负，也不敢辜负（点击以下蓝色文章进入1-10篇的阅读）：
《肺癌实战：抗癌战略（1）: 手术期》....
《走出“后靶向时代”的绝境 & 肺癌实战:抗癌战略（10）末篇: 所有药物全部耐药期》
靶向轮换 是中国独有的肺癌草根实战经验的心血和希望，更是今天 “ 21靶向轮换 + 肿瘤微环境改善（重塑）” 抗癌系统成功与否的基石和灵魂。但我们清楚的知道如何能成功 改善（重塑）癌症患者的肿瘤微环境从“冷”---到---“热”，让更多肺癌患者在不断推陈出新的免疫药物联合中受益，进而提高PFS(无进展生存期) 和 OS（总生存期），这不单是世界医学主流和草根的当前研究重点，更是世界医学主流和草根未来研究的重点和方向。
而 癌症治愈的未来，只可能存在于对癌症患者的肿瘤微环境能否重新改善（重塑）的方向上，这一点，已经毫无疑问。
结尾：
本篇文章完成于2020年1月23日，也既中国农历新年到来的前一天。非常感谢2019年一年来无数医生、病友、家属的对21的支持，尤其感谢全国三甲医院广东祈福医院对21的支持、战友家属华华博士对全球肺癌研究档案的无偿提供21的支持、以及上海病友家属Flora前往澳门进行小剂量PD1治疗经验对21的无私分享和支持。
此时也正值预防和控制“新型冠状病毒”战役打响之时，上月我也刚好完成了《肺癌实战: 炎症篇》 一文，除了提醒肺癌战友对炎症的重视外，更应积极响应当地医院和卫生部的预防号召和行动，做到及时预防、及时控制、积极配合、团结一致、确保认真履行对自己和对社会的责任。特殊时刻，要相信我们既能战胜过癌症、也战胜过非典、这次也必能战胜任何出现的疾病和困难。
祝愿大家：
新年平安，
春节快乐！
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