癌细胞同志，我希望你能好好地检讨一下自己。为什么你就不能和其他的正常细胞同志学学，遵守生理规则（好方便科学家把你干掉）呢？
瞧瞧你，这回又和别人不一样。说好的丢失E-钙粘蛋白促迁移呢？怎么一到你转移的时候就全反了呢？你让科学家怎么整？
今日《自然》的一篇论文又为我们揭示了癌细胞妖异的一面。研究者首次发现，一直以来被认为是癌症转移并不需要的E-钙粘蛋白，实际上却是保证癌细胞生存的关键[1]！
这又是咋回事儿呢？咱们慢慢说~
这个E-钙粘蛋白（E-cadherin）是一种存在于上皮细胞细胞膜上的蛋白，它的功能呢，简单来说就是把细胞“粘”在一起，让细胞形成有固定结构和形态的组织。
当发生上皮-间质转化（EMT）时，E-钙粘蛋白就会丢失，此时上皮细胞就能够从原本的组织脱离出来，拥有间充质细胞那样高度的灵活性。
EMT由特定的分子信号激活[2]，比如说转化生长因子β（TGF-β）。EMT是非常重要的生理功能，在胚胎发育[3]、组织修复[4]中都扮演重要角色。同时，EMT也会被癌症利用，成为癌症转移的一大助力[5]。
对嘛，癌细胞转移可不就是从癌细胞脱离肿瘤全身流浪开始的嘛。
图源 | nature.com
既然E-钙粘蛋白是细胞粘成一团的关键，那么很想当然的，大家都默认E-钙粘蛋白对癌症转移百害无一利[6]。
然而事实却和直觉完全相反。
有很多临床证据表明，在多种癌症中，转移后的癌细胞也是表达E-钙粘蛋白和其他上皮细胞有关的分子的[7]，包括但不限于乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌。
这事儿可就奇了怪了，搞得有些科学家都在猜，是不是转移的癌细胞在二次发育过程中，又来了一遍间质-上皮逆转换啊[8]。
为了搞清楚E-钙粘蛋白到底在癌症转移中是个什么角色，约翰·霍普金斯大学的科学家们开始了探索。
研究者瞄准的目标是浸润性导管乳腺癌。他们设计了不表达E-钙粘蛋白的癌细胞，体外培养结果显示，没有E-钙粘蛋白的癌细胞的确迁移能力更强一点儿。
有E-钙粘蛋白（上）和无E-钙粘蛋白（下）
但轮到体内研究的时候事情发生了反转。
在小鼠体内，缺乏E-钙粘蛋白的癌细胞几乎不会发生转移！
没有E-钙粘蛋白几乎不转移
研究者分析了小鼠差异、免疫微环境影响以及其他的要素，并且为了避免癌细胞数量的影响，把有E-钙粘蛋白和没有E-钙粘蛋白的癌细胞1：1混合移植。结果，不管是原发瘤、转移瘤还是流浪的循环癌细胞（CTC）里，竟然都是表达E-钙粘蛋白的癌细胞更常见！
这就很令人惊讶了，看起来E-钙粘蛋白像是对癌症转移有特殊作用，这可从来没人发现过啊！
分析了癌细胞的基因表达之后，研究者发现，E-钙粘蛋白的不在似乎对细胞的生存有很大影响，127个表达水平变化的基因中，竟有35个是和细胞凋亡有关的。当把这些癌细胞单独分离出来培养，它们的凋亡信号通路和应激信号通路转录水平都大大增加，凋亡速度也自然而然变快了。
这其中尤其值得注意的是活性氧（ROS）。不得不说“背井离乡”的癌细胞压力也是很大的，正常的从原发瘤中脱离的癌细胞内部ROS水平升高了2.5倍，而缺少E-钙粘蛋白的那些癌细胞则足足涨了7倍之多！
缺E-钙粘蛋白，活性氧（黄色箭头）更多
如果用抗氧化剂处理，也是能够抵消丢失E-钙粘蛋白带来的负面影响，不过我想应该没人会去救癌细胞吧……
至于导致这一切的元凶呢，你说巧不巧，正是我前面提到过的TGF-β~
简单总结一下呢，就是如果癌细胞中缺乏E-钙粘蛋白，那么TGF-β通路被激活的时候，癌细胞中的细胞凋亡基因就会上调表达，ROS水平也会增加。这样的癌细胞虽然迁移能力比较强，但是生存能力更弱。
两相比较，癌细胞在迁移和生存里选了后者，看来还是活着更重要啊~
当然了，这项研究还是主要针对导管乳腺癌，别的癌种是不是有特殊的技能来应对这种生存压力还不好说。希望科学家赶紧接着研究，把癌症转移到底咋回事儿都摸得透透的，防患于未然才是战胜癌症转移的最大武器嘛！
编辑神叨叨
所以E-钙粘蛋白是怎么缓解生存压力的呢，我也很想知道……
参考资料：
[1] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1526-3#Sec26
[2] Yang, J. & Weinberg, R. A. Dev. Cell 14, 818–829 (2008).
[3] Nakaya, Y. & Sheng, G. Dev. Growth Differ. 50, 755–766 (2008).
[4] Haensel, D. & Dai, X. Dev. Dyn. 247, 473–480 (2018).
[5] Aiello, N. M. & Kang, Y. J. Exp. Med. 216, 1016–1026 (2019).
[6] Onder, T. T. et al. Cancer Res. 68, 3645–3654 (2008).
[7] Chaffer, C. L. et al. Cancer Res. 66, 11271–11287 (2006).
[8] Pastushenko, I. & Blanpain, C. Trends Cell Biol. 29, 212–226 (2019).
[9] https://www.nature.com/articles/d41586-019-02570-z
本文作者 | 代丝雨
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